華裔教授何鼎：癌癥治療邁入新階段

　　以納米技術為基礎的治療藥物將為癌癥治療帶來一場革命。日前，加州大學洛杉磯分校UCLA的著名美籍華裔教授何鼎（Dean Ho），在The Scientist雜志上撰寫文章介紹了用納米藥物對抗癌癥的最新進展。

　　傳統的癌癥治療方式主要面臨著兩個挑戰，藥物循環時間短和難以對腫瘤位點進行局部治療。除此之外，癌癥藥物的毒性和腫瘤演化出的抗性，也一直令醫生們頭疼不已。癌癥藥物的毒性可能引起嚴重的并發癥，例如白細胞計數過低和心力衰竭等，這些副作用常導致患者不得不中斷治療。某些癌癥治療所造成的組織損傷甚至還可能致命。在很多情況下，癌癥治療失敗都是因為腫瘤演化出了對藥物的抗性。為了解決這些問題，確保癌癥治療的安全性和有效性，科學家們正在付出巨大的努力希望將納米藥物應用到抗癌戰爭中去。

　　與傳統的抗癌藥物相比，納米藥物已經表現出了許多明顯的優勢，例如半衰期和滯留時間長、靶向效率高、副作用較小等等。目前，納米化療藥物的臨床應用已經取得了很大的進展。一些這樣的藥物正在進行臨床試驗，還有一些已經得到了美國FDA的批準。舉例來說，Calando制藥公司首次向人們展示了納米顆粒遞送的臨床RNA干擾（Nature, 464：1067-70, 2010）。BIND Biosciences公司用納米顆粒將化療藥物與前列腺特異性膜抗原（PSMA）結合起來，減少了藥物對肺部和扁桃體的損傷，提高了藥物的效力，使藥物的用量大幅減少（Sci Transl Med, doi：10.1126/scitranslmed.3003651, 2012）。而Celgene公司的Abraxane（白蛋白結合型紫杉醇）已經是FDA批準的乳腺癌治療藥物，近來該藥物又被批準用于肺癌和胰腺癌的治療。

　　迄今為止，許多納米材料都表現出了遞送癌癥藥物的能力，包括二氧化硅、多聚物、金屬和碳基材料等。

　　以納米顆粒為基礎的聯合用藥

　　近來有研究顯示，用納米顆粒進行多藥遞送，可以解決復發性癌癥的抗性，提高三陰性乳腺癌治療的效果。此外還出現了一些納米藥物的新治療方案，例如逐層遞送siRNA和阿霉素進行乳腺癌治療，同時裝載siRNA和腫瘤滲透肽以對抗卵巢癌，以及連續服用多種類型的胰腺癌納米藥物等（Adv Funct Mater, doi：10.1002/adfm.201303222, 2014）。這些令人興奮的方案進一步為納米抗癌藥物的臨床應用奠定了基礎，令癌癥治療邁入了一個新的階段，即納米抗癌藥物的合理聯合使用。

　　盡管越來越多的納米藥物得到了臨床驗證，但納米藥物治療癌癥的潛力還沒有被完全挖掘出來。合理設計并聯合使用納米藥物是很關鍵的一步，因為這是能夠同時克服多個治療障礙的有效途徑，聯合用藥策略在癌癥和傳染病治療中廣為使用。

　　目前臨床上的聯合用藥主要采用添加法，將最小有效劑量的幾種藥物結合起來使用，但這種方法沒有考慮到藥物之間的協同效應。與傳統藥物相比，納米藥物的聯合使用要復雜得多，這也為人們提出了更多的難題。例如，如何在納米顆粒上搭載靶標多個通路的藥物，對腫瘤展開全面進攻？如何決定各個藥物的用量？如果在藥效和毒性同時增高時，對藥物組成進行調整？更重要的是，應該如何評價“優化”的結果？

　　舉例來說，當我們將阻止腫瘤生長、抑制腫瘤抗性、維持白細胞數的納米藥物結合起來時，優化其中一個參數勢必會對其他參數產生影響。而這些參數又是因人而異的，需要在表型的基礎上進行個性化的用藥。此外，聯合用藥的參數空間很大，例如，若將有10種可能濃度的6種候選藥物結合起來，就會產生1百萬種組合。

　　因此納米醫學領域現在亟需新的策略，能夠在快速決定藥物劑量的同時，優化組合用藥的有效性和安全性。在這一方面，依賴于表型應答的反饋系統控制FSC（feedback system control）將大有可為。（PNAS, 105：5105-10, 2008； BMC Systems Biology, 5：88, 2011）值得注意的是，這一方案不僅可以用于體外研究（細胞系和原代細胞），也可以進行臨床上的驗證。FSC可以在實驗結果的基礎上不斷提出新的組和方式，然后快速給出優化結果，能夠將藥物動力學和藥物效力學納入考慮。另外，FSC還可以幫助人們進行個性化的聯合用藥。

　　總得來說，納米抗癌藥物能夠克服傳統癌癥治療面臨的許多障礙。而合理設計納米抗癌藥物的聯合使用，將是癌癥治療的一個重要進步。