大多數單純性甲狀腺腫患者沒有明顯的病因，部分患者的發病可能與下列因素有關：
1.碘缺乏
碘是合成甲狀腺激素的必須元素，碘元素不足，機體不能合成足夠的甲狀腺激素，反饋刺激垂體TSH升高，升高的TSH促使甲狀腺增生，引起甲狀腺腫。我國是碘缺乏嚴重的國家，國家推行的”全民加碘鹽”政策是防止碘缺乏病的最有效的措施。
2.酶缺陷
甲狀腺激素合成過程中某些酶的先天性缺陷或獲得性缺陷可引起單純性甲狀腺腫，如碘化物運輸酶缺陷、過氧化物酶缺陷、去鹵化酶缺陷、碘酪氨酸耦聯酶缺陷等。
3.藥物
碘化物、氟化物、鋰鹽、氨基比林、氨魯米特、磺胺類、保泰松、胺碘酮、磺胺丁脲、甲巰咪唑、丙基硫氧嘧啶等藥物可引起單純性甲狀腺腫。這些藥物通過不同的機制，干擾或抑制甲狀腺激素合成過程中的各個環節，最終影響甲狀腺激素合成，反饋引起TSH升高，導致甲狀腺腫。
4.吸煙
吸煙可引起單純性甲狀腺腫，因為吸入物中含硫氰酸鹽，這是一種致甲狀腺腫物質，吸煙者血清甲狀腺球蛋白水平要高于非吸煙者。
5.遺傳因素
Brix（1999）曾對非地方性甲狀腺腫流行地區的5000多例單卵雙生和雙卵雙生的同性別孿生子進行研究，發現單純性甲狀腺腫的遺傳易感性占82%，18%歸因于環境因素，該研究結果是散發性甲狀腺腫可由遺傳因素引起的重要證據。發現與散發性甲狀腺腫發病有關的遺傳因素有14q、多結節性甲狀腺腫基因-1、3q26、Xp22、甲狀腺球蛋白基因等。流行病學資料表明，甲狀腺腫常常有家族聚集性。
6.其他疾病
皮質醇增多癥、肢端肥大癥及終末期腎臟疾病患者可發生單純性甲狀腺腫。