南方醫等JBC解析卵巢早衰病因

　　近日，南方醫科大學、廣州醫科大學附屬第三醫院和中國醫學科學院北京協和醫院等處的研究人員，在國際著名學術期刊《Journal of Biological Chemistry》發表了題為“Rictor/mTORC2 in oocytes regulates folliculogenesis and its inactivation causes premature ovarian failure”的文章。這項研究解析了卵巢卵泡生成的分子基礎和卵巢早衰的病因，表明Rictor/mTORC2在卵泡生成、卵泡存活和雌性生育力中起著關鍵作用。

　　本文通訊作者為南方醫科大學代謝疾病研究中心教授、博士生導師白曉春。其2002年畢業第一軍醫大學細胞生物學專業，獲博士學位；2002-2004 第一軍醫大學 講師；2004-2007 南方醫科大學 副教授；2005-2007美國匹茲堡大學醫學院 博士后；2008 -南方醫科大學 教授；2010 -南京醫科大學教授。研究方向為細胞信號轉導。近年主持國家、省部級課題10項，其中國家自然科學基金課題3項。在mTOR信號通路調節機制、活性氧調節骨代謝方面的研究取得了一定成績。以第一作者或通訊作者在Science、J. Biol. Chem.等期刊上發表論文10多篇，并被Science、Nature等期刊引用200多次。

　　女性和其他大多數哺乳動物的生殖壽命最終取決于卵巢原始卵泡池（primordial follicle pool）的大小，原始卵泡池一般是在胚胎發育期間或出生后建立的。為了產生成熟的卵母細胞用于受精，原始卵泡通過一個稱為卵泡活化的過程，被從休眠卵泡庫招募進入生長中的卵泡池，隨后經歷了一系列的發育步驟。在整個過程中，如果不選擇進一步生長，有很大比例的卵泡將會發生凋亡死亡（閉鎖）。

　　當原始卵泡池枯竭時，就會發生絕經或卵巢功能衰竭。卵巢功能早衰（POF），也被稱為過早絕經，其特征是40歲以下女性卵巢功能的停止、閉經、雌激素過少和促性腺激素水平升高，分別影響1-2%的40歲以下女性和0.1%的30歲以下的女性。 POF的一個災難性后果就是失去生育能力，這在大多數情況下是由于卵泡缺失，而在其他情況下，則是因為剩余卵泡不能響應激素刺激。然而，POF的詳細病因尚待確認，參與原始卵泡活化、卵泡生長和卵泡存活或閉鎖過程的調控因素及機制，目前并不完全清楚。

　　雷帕霉素（mTOR）的機械靶標是一個高度保守的Ser/Thr蛋白激酶，形成兩種不同功能的復合物，稱為mTOR復合物1（mTORC1）和 mTORC2。mTORC1——主要包括mTOR、mLST8和mTOR的雷帕霉素敏感性接頭蛋白（Raptor），可調節細胞生長、增殖和代謝。 mTORC1的激活可促進兩種下游靶標——S6激酶1 (S6K1)和真核起始因子4E結合蛋白-1（4E-BP1）的磷酸化，從而刺激核糖體的生物合成和蛋白質合成。

　　然而，mTORC2對雷帕霉素不敏感。mTORC2的基本核心包括mTOR、mSIN1、mLST8和雷帕霉素不敏感亞基Rictor。 mTORC2可調節Akt和蛋白激酶C（PKC）的活性，并控制細胞存活和細胞骨架的組織。mTORC1的許多上游信號和細胞功能已被定義，與此相反，我們對mTORC2的生物學卻知之甚少。

　　PI3K信號在卵泡生成過程中具有重要意義，包括卵泡活化、發育和存活。作為PI3K的一個下游靶標，mTORC1參與卵泡生成的調控作用。mTORC1的活化可導致整個原始卵泡池的過度激活，從而引發POF和不孕癥。然而，Rictor/mTORC2在卵泡生成過程中的作用目前還不清楚。

　　這項研究表明，在4-乙烯基環己烯環氧樹脂（VCD）誘導的POF小鼠模型中，mTORC2的信號活性是被抑制的。值得注意的是，具有 Rictor（mTORC2的關鍵組件）卵母細胞特異性消融的小鼠，表現出POF表型，包括大規模的卵泡死亡、功能性卵泡的過度損失、異常的性腺激素分泌，因此在條件性基因敲除（cKO）小鼠中導致繼發性不孕。

　　此外，研究人員在cKO小鼠中觀察到，S473磷酸化Akt和S253磷酸化Foxo3a的水平降低，促凋亡蛋白Bad、Bax和cleaved -PARP的水平升高。這些結果表明，Rictor/mTORC2/Akt/Foxo3a促存活信號軸在卵泡生成過程中起著關鍵的作用。

　　有趣的是，母體Rictor的缺失，沒有在cKO小鼠胚胎或胎盤中引起明顯缺陷，表明母體Rictor對于胚胎植前的胚胎發育是可有可無的。這些研究結果表明，Rictor/mTORC2在卵泡生成、卵泡存活和雌性生育力中起著關鍵作用，并支持使用卵母細胞特異性Rictor敲除小鼠作為一種新的POF模型。