病歷分析
本例患者的臨床特點如下：
①33歲年輕女性，繼發不孕，不孕年限8年；
②月經稀發8年；
③第二性征發育正常；
④基礎FSH和LH明顯升高，達女性絕經期水平；
⑤AMH和抑制素B水平正常，雙側卵巢大小正常，AFC共25個；
⑥染色體正常，多種自身抗體檢查陰性，FSH受體基因測序無異常；
⑦對大劑量外源性促性腺激素促排卵無反應。
綜合上述病史特點與輔助檢查，患者明確診斷為卵巢抵抗綜合征（Resistant ovary syndrome, ROS）。
ROS易被誤診為原發性卵巢功能不全（primary ovarian insufficiency，POI），兩者同屬于世界衛生組織（WHO）的III型閉經，即高促性腺激素性閉經，主要鑒別點在于ROS有正常數量的竇卵泡，而POI竇卵泡數量極少或幾近缺乏。既往ROS診斷主要依賴于開腹手術或腹腔鏡進行卵巢深部活檢獲得病理學證據，組織學顯示ROS卵巢皮質各級卵泡數目正常。近年來隨著超聲診斷技術的進步和超聲儀器分辨率的提高，經陰道超聲下探測到卵巢內卵泡存在常常作為ROS無創性的診斷方法。此外，卵巢儲備功能評估指標如AMH和抑制素B等細胞因子也被推薦用于協助診斷。本例患者超聲檢查雙側卵巢大小正常，AFC共25個，AMH和抑制素B水平正常，因此可以排除POI的診斷。
文獻報道ROS患者多種自身抗體檢查陰性，包括甲狀腺、腎上腺、卵巢和一些非特異性器官組織的自身抗體，染色體檢查正常[1-4]，有FSH受體基因突變的特殊病例報道[5,6]，但多數患者FSH受體基因為正常多態性。本例患者也針對性地檢測了一些自身抗體、染色體和FSH受體基因，但結果無陽性發現。ROS確切的發病機制不明，可能是由于某種原因使體內產生對抗自身卵巢顆粒細胞上促性腺激素受體位點的抗體；或卵巢內FSH受體蛋白不足；或受體的生物功能障礙，使卵巢對促性腺激素的敏感性降低，從而使卵泡處于休止狀態，不能發育成熟和排卵[7]。文獻報道部分ROS患者還合并一些自身免疫性疾病，如重癥肌無力、風濕性關節炎和自身免疫甲狀腺炎等。本例患者有盆腔結核的病史，而結核感染可能會誘導體內產生自身抗體，甚至誘發自身免疫性疾病，也有學者提出ROS是生殖系統自身免疫性疾病的一種表現[8]。但是，由于器官特異性和非特異性抗體的檢測在不同實驗室之間存在差異，有學者認為自身抗體檢查對ROS沒有參考價值。
專家點評
對于ROS患者的生育障礙，學者們探索了各種治療方法，包括：外源性地使用大劑量的促性腺激素來克服卵巢的抵抗狀態；通過GnRH類似物抑制FSH和LH的分泌來提高顆粒細胞對促性腺激素的敏感性；采用雌激素和孕激素替代治療增加卵巢的敏感性，促進卵巢功能恢復；采用皮質類固醇激素等免疫抑制劑治療，改善卵巢的免疫狀態，增加對促性腺激素的反應。但遺憾的是，這些方法的有效性報道差異較大，就目前而言，沒有被研究證實的對ROS患者確切有效的促排卵方案。本例患者曾用芬嗎通行人工周期調整月經3個月，同時監測3個月無優勢卵泡生長。給予達必佳1.25 mg降調節，血FSH和LH水平明顯下降后，給予外源性促性腺激素促排卵，促排卵共15天，血E2水平無升高，子宮內膜厚度呈線狀，竇卵泡不能長大，對促排卵呈現無反應狀態。
ROS患者的生育途徑以激素替代治療和IVF技術為主。激素替代治療的目的在于維持生殖器官和第二性征的發育，防止雌激素水平過低引起的不適和遠期不良影響，同時可能可以誘導卵巢對促性腺激素的敏感性，在這個過程中極少數患者可能短暫恢復自然排卵和受孕。ROS患者對促性腺激素的敏感性隨著時間推移會有所波動，雖然絕大部分時候為典型的抵抗狀態，但卵巢功能也會偶發地恢復正常。有病例報道卵巢楔形切除術后患者月經來潮[9]，有病例報道使用口服避孕藥3個月后FSH下降，抑制素B升高，ROS患者恢復排卵而自然妊娠[1]。
目前較為有效地解決生育問題的方法依然是IVF技術，IVM可以使ROS患者獲得遺傳學子代。2013年報道了世界首例ROS患者行IVM技術后妊娠分娩[4]，本例在嘗試上述方法失敗后，改行IVM，成為全世界報道成功助孕分娩的第二例[10]，可見ROS患者的顆粒細胞在體外對促性腺激素有反應，IVM技術克服了促性腺激素抵抗的狀態，后來也陸續有研究證實IVM可作為ROS患者采用自體卵母細胞實現生育愿望的一種選擇[5,11]。若該方法治療失敗，卵子和胚胎贈送也是患者可以選擇的方法之一，有報道ROS患者通過贈卵IVF獲得活產的病例[12]。
ROS并不是不可逆的，患者仍有卵巢功能恢復正常和自然妊娠的機會，但是這種幾率是無法事先預測的。目前卵巢活檢、超聲檢查和自身抗體檢測等方法及其檢查結果并不能預測患者的妊娠潛能，但長期的卵巢功能監測和隨訪可能增加妊娠幾率。
參考文獻略。