原來真能“餓死”癌細胞

　　早在2014年6月5日，清華大學舉行新聞發布會介紹了該校結構生物學家顏寧教授團隊在《自然》雜志上發表的重要論文，稱團隊"在世界上首次解析了人源葡萄糖轉運蛋白GLUT1的晶體結構，初步揭示其工作機制以及相關疾病的致病機理，在人類攻克癌癥、糖尿病等重大疾病的探索道路上邁出了重要的一步"。顏寧教授指出“依據GLUT1晶體結構圖，能準確設計出小分子抑制劑，阻斷癌細胞消耗葡萄糖，“餓死”癌細胞”。因此，掌握GLUT1的運行奧秘，對癌癥治療意義重大。

清華大學顏寧研究團隊捕捉到的GLUT1晶體結構圖（清華大學盛心磊制作）

　　隨即，媒體紛紛以"餓死"癌細胞為題，某日報甚至以《清華團隊找到“餓死”癌細胞良方》為標題進行密集報道，引發了公眾的極大關注和熱烈討論。無數的癌癥患者為之歡欣鼓舞，似乎找到了生存良藥。然而，現實是殘酷的。在熱鬧的炒作到現實的病痛之間、從分子結構的解析到有效的藥物之間，有著巨大的鴻溝。

　　顏寧教授解析分子結構的GLUT1蛋白，實質上是一個將葡萄糖從細胞外轉運至細胞內的一個載體。這是機體幾乎所有細胞都需要的轉運蛋白，只不過在癌細胞上的表達量明顯增多（是其維持瘋狂生長所必須的能量基礎）。

　　近年來，癌癥的代謝研究再現火熱之勢，位列腫瘤新十大特征之一。 相關基礎研究、藥物研發及臨床研究如火如荼。

　　癌細胞能不能被餓死呢？要回答這個問題，我們首先需要了解一下癌細胞的能量供應情況。

　　早在1924年德國生物化學家瓦伯格發現：肝癌細胞的糖酵解活性較正常肝細胞活躍。他提出即使氧氣充足時，惡性腫瘤細胞糖酵解同樣活躍，這種有氧糖酵解的代謝特征稱為瓦伯格效應，表現為葡萄糖攝取率高，糖酵解活躍，代謝產物乳酸含量高。糖酵解是葡萄糖的一種很不經濟的使用方式，以產生大量乳酸為結局。也就是說，癌細胞為了生存的利益，開拓出一條快速奪取葡萄糖的代謝途徑，以囫圇吞棗的方式快速囤積葡萄糖支持其快速生長、擴增、轉移的需要。可以看出，癌細胞代謝的一大特點就是對葡萄糖的高需求。近來的研究還發現了癌細胞偏愛的第二種口糧：谷氨酰胺。其在癌細胞中的消耗量是正常細胞的10倍 以上，通過谷氨酰胺酶代謝的途徑生成乳酸，支持癌細胞瘋狂生長及轉移。

　　通過上面的介紹，我們了解到，癌細胞和正常細胞幾乎共享相同的能量分子,但利用方式不同。因此試圖通過斷供葡萄糖和谷氨酰胺來殺死體內癌細胞的方式會對正常細胞造成巨大的傷害，有“亂殺無辜”之嫌，這無異于常見的化療、放療等粗放型治療。但癌細胞對能量分子的高需求及其代謝缺陷是可以利用的，這正是癌細胞的“阿喀琉斯之踵”。針對這些缺陷，科學家們設計了許多的方法，試圖從限制能量供應的角度將癌細胞困住，再施以攻擊，即兵家所謂“斷其糧草，圍而殲之”。想象一下吧，既往每頓吃三碗飯的惡狠敵人，現在每頓只有一個饅頭，餓的頭昏腦漲、手腿無力，這樣的敵人是不是更容易攻擊呢？

　　第一種

　　腫瘤生酮療法，其核心是在總能量控制的基礎上，通過食用一種特殊配置的含低碳水化合物、高脂肪及適量蛋白質的飲食（通常為脂肪：糖類＋蛋白質=4:1）達到顯著降低葡萄糖和升高酮體的目的，這樣會控制葡萄糖依賴性的腫瘤細胞的活力、誘導死亡，同時保護正常細胞。在葡萄糖或谷氨酰胺缺乏的情況下，酮體不能維持癌細胞的活力；而血液酮體可以在低糖情況下保護正常細胞。目前較多地集中在動物研究上，結果喜人。臨床上以病例報告為主，缺少設計嚴密的對照研究。目前國際上至少有20個注冊臨床研究正在進行，美國NIH 也已經資助多項生酮飲食干預腫瘤的臨床研究。鑒于目前該療法尚未經嚴謹設計的臨床試驗證實其安全性和有效性，臨床暫不推薦使用。生酮療法操作繁瑣、食物口味差、近乎軍事化的方式管理進食，一般人難以遵守。

　　第二種

　　在生酮療法的基礎上，加入葡萄糖的類似物（如2-DG等，干擾葡萄糖的利用）及酮脂，進一步減少癌細胞獲得葡萄糖，同時通過增加酮脂保護正常細胞。目前這些也處在臨床試驗驗證階段。

　　第三種

　　針對葡萄糖及谷氨酰胺酵解關健分子的靶向藥物，將癌細胞的能量供應減弱，同時予常規抗腫瘤等處理（如目前已知的驅動基因的抑制劑、免疫治療、放化療等）。目前針對癌細胞旺盛且獨特的葡萄糖酵解途徑的分子靶點抑制劑如IDH1、IDH2（異檸檬酸脫氫酶1和2）抑制劑、針對谷氨酰胺酶抑制劑CB-839等藥物，紛紛進入了臨床試驗的研究階段，期待它們能夠有足夠的安全性和有效性，盡早應用到臨床中。

　　小結

　　我們認為目前的手段“餓死癌細胞”的可能性較小，而“餓昏癌細胞”后再將其猛烈攻擊致死的可能性較大。這也是目前臨床試驗研究中，此類藥物多與其他類型抗腫瘤藥物聯合使用的原因。總之，針對癌細胞能量代謝的治療方法仍在臨床試驗驗證階段，尚無成熟的方案應用到臨床。