二膦酸鹽類（bisphosphonates，BP）藥物作為一種強效骨吸收抑制劑已用于臨床30余年，廣泛用于控制與骨代謝改變相關的疾病，如：骨質疏松癥、惡性腫瘤骨轉移、惡性腫瘤引起的高鈣血癥、多發性骨髓瘤和Paget骨病。自2003年Marx首次報道二膦酸鹽類藥物可導致頜骨壞死的現象以來，相關病例報道逐漸增多。
根據2014年美國口腔頜面外科醫師協會（American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons，AAOMS）發布的最新臨床指南：由于越來越多患者的頜骨壞死與使用包括二膦酸鹽類藥物在內的抗骨吸收藥物及其他抗血管生成藥物（如地諾單抗）相關，推薦把二膦酸鹽相關性頜骨壞死（bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw，BRONJ）更名為藥物相關性頜骨壞死（medication related osteonecrosis of the jaw，MRONJ）。
該指南將MRONJ定義為：以往或目前正在應用抗骨吸收或抗血管生成藥物；在口內骨暴露或經過口內、外瘺口可以探及骨面，骨不愈合的時間超過8周；頜骨未曾接受過放療，或無明確的頜骨轉移灶。本文報道1例拔牙術后出現雙側上頜骨二膦酸鹽相關性頜骨壞死的病例，通過手術治療，效果滿意。
1.臨床資料
患者，男，55歲。因雙側上頜后牙松動不適伴疼痛，半年前于外院分次拔除。術后出現拔牙創不愈合伴腫脹、流咸味液體，未經診治。患者5年前因腰部多發性骨髓瘤行腰部病灶放射治療27次。化學治療：初期靜脈注射硼替佐米（商品名萬珂）2年；后改為靜脈滴用帕米磷酸二鈉（第二代二膦酸鹽類藥物，商品名博寧）3.5年，就診時已停用2個月。定期在血液科復查，多發性骨髓瘤病情穩定。同時患有糖尿病5年，采用皮下注射胰島素治療，血糖控制不滿意，空腹血糖水平8～9mmol/L。
臨床檢查：面部外形對稱，開口度三指，開口型無異常。上頜僅存13、23殘根，邊緣齊牙齦水平。左上頜后部牙齦紅腫，局部呈暗紅色，觸壓不適，25、27牙位頰側牙齦可見瘺口，觸壓有膿液溢出，28對應頰側可見死骨暴露（圖1）。右上頜后部牙齦紅腫，局部呈暗紅色，觸壓不適，14、17牙位牙齦可見瘺口，觸壓有膿液溢出。下頜牙列缺損。
圖1 術前左上頜口內像
曲面體層片示：雙側上頜骨后部骨密度不均勻降低，上頜竇底不清晰。錐形束CT（cone beam computer tomography，CBCT）示：左上頜磨牙區牙槽突及結節處不規則骨破壞，牙槽嵴頂凹凸不平，可見多塊死骨，病變累及上頜竇底，左上頜竇黏膜增厚（圖2A～C）；右上后牙區骨嵴頂蟲蝕樣不規則骨破壞，其中可見多塊死骨（圖2D～F）；符合雙上頜骨骨壞死表現。
圖2 術前錐形束CT
患者以“雙側上頜骨后部二膦酸鹽相關性頜骨壞死”收入院，行進一步診治。入院后，完善各項術前準備。內分泌科會診制定合理降糖方案，控制血糖。取病灶膿液細菌涂片：G（－）桿菌、G（+）球菌、大量白細胞、白細胞胞漿內有細菌，根據細菌涂片結果使用相應抗生素。患者血糖調整至正常水平后，全身麻醉下行“雙側上頜二膦酸鹽相關性頜骨壞死刮治術”。
根據病變及瘺口位置，設計左上頜梯形切口，切口范圍為23至上頜結節，切至骨面，自骨膜下翻瓣，顯露牙槽嵴骨質，牙槽骨破壞明顯，局部骨質蜂窩狀，質硬，可見膿液滲出（圖3A）。咬骨鉗擴大去除壞死骨質，動力打磨，去除尖銳骨尖。大量生理鹽水沖洗，充分止血，可吸收線牙齦對位縫合（圖3B）。同法行右側上頜手術。手術過程順利，歷時75min，術中出血100mL。
圖3 術中左側術區照片
術后患者恢復平穩，復查曲面體層片及CBCT提示，雙側上頜骨后部可見骨密度減低區，與術前（圖2A～F）相比死骨消失，雙側上頜竇底骨質未穿通（圖4A，B）。術后繼續監測控制血糖，全身使用相應抗生素，2d后出院。囑患者繼續保持口腔衛生，避免外力刺激，注意控制血糖水平。隨訪至術后2個月，傷口愈合良好。
圖4 術后復查CBCT：死骨消失，雙側上頜竇底未穿通
2.討論
BP類藥物引起骨壞死的發病機制尚無定論，目前普遍認為其主要作用是抑制破骨細胞的活性，并誘導破骨細胞凋亡，破壞正常骨組織中成骨細胞與破骨細胞間的動態平衡。當BP類藥物在骨組織中的濃度過高，則對骨組織中的其他細胞同樣具有毒性作用。研究表明，通過靜脈途徑給藥，約一半劑量的BP類藥物最終將被骨組織吸收，而上、下頜骨尤其是牙槽突區域由于頻繁的咀嚼和言語活動，相對軸狀骨和四肢骨血運更豐富、骨代謝更快，因而BP類藥物被吸收后在上、下頜骨中濃度最高。此外，由于頜骨是高度可塑性的組織，也是人體骨代謝最活躍的部分，因此其對BP類藥物引起的成骨細胞與破骨細胞間的平衡失調及其對骨組織的毒性作用更為敏感。
與上頜骨相比，BRONJ較多發生于下頜骨。最近一篇關于BRONJ的系統性綜述統計了2004—2014年全部文獻報道的BRONJ病例的發病部位，在6199個病例中，下頜骨65.0%、上頜骨28.4%、上頜骨和下頜骨6.5%。下頜骨發病最多可能與其血供單一、骨皮質厚、側支循環不易建立有關。但上頜骨血供豐富、骨松質多、側支循環容易建立，卻仍有包括本病例在內的部分BRNOJ發生于上頜骨，這說明除了BP的抗血管形成作用，其他風險因素（如拔牙等創傷性操作、感染、糖尿病等）也可能在BRONJ的發生、發展中起到重要作用。臨床和流行病學研究發現，在出現BRONJ的臨床表現之前常有創傷性牙科操作。我院自2009年3月至2013年12月診治的24個BRONJ患者中19例均有拔牙史，不難得出牙槽骨創傷后易引發相關臨床癥狀的結論。
也有文獻報道，在乳腺癌發生BRONJ的患者中，拔牙本身與頜骨壞死的嚴重程度并沒有直接關系。目前，人們普遍認為拔牙是BRONJ的觸發因素（trigger event）。在AAOMS2014年發布的最新臨床指南中將拔牙稱為BRONJ發生的“獨立局部危險因素”。一些指南甚至建議：在使用二膦酸鹽類藥物期間應避免拔牙操作。與此同時，人們也在臨床工作中不斷摸索和總結避免拔牙后發展為BRONJ的措施。有學者建議在進行拔牙等有創性操作前暫停藥物應用（drug holiday），直至軟組織愈合再開始重新用藥。但因為BP會在骨內沉積很多年，目前并沒有任何證據支持這個建議可以改善口腔有創操作后的結局。
2011年，美國牙科協會指導意見明確：使用低劑量BP治療骨質疏松的患者發生BRONJ的風險極低，沒有必要為預防頜骨壞死而在牙科有創操作前暫停BP用藥。而對于靜脈使用高劑量BP抗腫瘤的患者，如果需要創傷很大的口腔操作，同時伴有多個發生頜骨壞死的危險因素（如：吸煙、糖尿病、使用激素），最好在拔牙前暫停抗骨吸收藥物的應用。其他預防措施還包括：在拔牙前3天預防性使用抗生素；術前每天用0.2%（質量分數）氯己定含漱，若能檢測到菌斑則進行口腔潔治；使用微創拔牙器械（如超聲骨刀），拔牙后用富含生長因子的血漿充滿拔牙窩，促進拔牙窩愈合；用黏膜瓣覆蓋拔牙窩，以隔離外界細菌。
有研究表明，用頰脂墊黏膜瓣覆蓋上頜后牙區的開放創口可加速壞死性病變的愈合，因為頰脂墊富含血管和脂肪組織干細胞。然而也有研究認為，BRONJ的觸發因素并非拔牙本身，而是拔牙后的局部感染狀態。有些研究已證實，許多細菌有刺激骨吸收、抑制骨形成的作用，一些動物實驗也支持感染在BRONJ的發生中具有重要作用。Aguirre等在牙周炎進展期的小鼠中分別給予阿侖膦酸鈉、低劑量唑來膦酸和高劑量唑來膦酸，結果在給予高劑量唑來膦酸的小鼠中誘導出類似BRONJ的頜骨病變；Aghaloo等在腹腔內注射唑來膦酸達3周的小鼠中，通過絲線結扎牙頸部誘導其發生進展性牙周病，隨后小鼠出現了類似BRONJ的病變。由此推測，強力的BP用藥加上進展性牙周病足以引發BRONJ。
本例患者上、下頜多顆牙齒多年來因松動相繼拔除或脫落，結合其口腔衛生差，不難猜測其之前可能患有牙周炎，患者入院后的病灶膿液細菌涂片結果也證實其病灶區正處于急性感染狀態。由此可見，感染在該患者BRONJ的發生中可能也起到一定促進作用。因此，除了術前使用相應抗生素，術后仍需繼續使用抗生素，并囑患者注意保持口腔衛生。最近有研究認為，糖尿病也是BRONJ的危險因素之一，糖尿病對骨轉化和骨重建具有抑制作用，并增加成骨細胞和破骨細胞的凋亡，從而降低骨代謝水平。此外，糖尿病患者常伴有微血管缺血和免疫細胞功能改變，這些都對BRONJ起到促進作用。本例患者患糖尿病多年，血糖控制不佳，或許也促使其BRONJ的發生，因此，血糖控制需貫穿其整個圍手術期。
本病例提示，口腔醫生接診患者時采集病史要全面，重視患者的全身情況（如腫瘤、骨質疏松、糖尿病等）及用藥史（尤其是抗血管生成藥及抗骨吸收藥物）對口腔健康的影響，在沒有病灶牙及頜面部放療史時，建立頜骨壞死可能與使用某些藥物相關的意識。對于使用過抗血管生成藥物及抗骨吸收藥物的患者，拔牙需謹慎，應綜合考慮手術創傷程度、患者自身危險因素、內科醫生意見等多個方面，在拔牙術圍手術期采取措施預防術后出現頜骨壞死。對于內科醫生，在給患者使用抗血管生成藥物及抗骨吸收藥物之前，應建議患者先接受全面的口腔檢查，預先處理牙齒疾病，盡可能降低發生藥物相關性頜骨壞死的風險。