雙喜臨門諾華抗癌藥達拉非尼、曲美替尼報上市

　　根據中國新藥研發監測數據庫（CPM）顯示，1月7日CDE受理了諾華「達拉非尼」和「曲美替尼」的上市申請。

　　達拉非尼和曲美替尼均為GSK研發，現歸諾華所有。這是由于2014-2015年GSK與諾華的業務大互換，諾華以145億美元收購GSK腫瘤業務，而諾華也將把除流感疫苗之外的疫苗業務，以71億美元加ZL使用費的價格轉讓給GSK。

　　達拉非尼，Dabrafenib（商品名Tafinlar），由GSK研發的一款BRAF抑制劑藥物。該藥不能用于野生型黑色素瘤，使用前需檢測BRAF V600E突變。2013年5月29日，FDA批準了其用于治療轉移性黑色素瘤和不能行手術治療的黑色素瘤病人。是繼維羅非尼、易普利單抗后批準的第三個治療轉移性黑色素瘤藥物。

　　根據藥物綜合數據庫（PDB）顯示，2014-2017年達拉非尼保持高速增長，2017年全球銷售額近6億美元，復合增長率超過36%。

數據來源：PDB藥物綜合數據庫

　　曲美替尼，Trametinib（商品名Mekinist），最初是通過高通量細胞活性篩選的方法得到的，為MEK抑制劑藥物。于2013年5月獲批單藥用于攜帶BRAF V600E/K突變的晚期黑色素瘤患者，是FDA批準的第一個激酶別構抑制劑。

　　根據藥物綜合數據庫（PDB）顯示，2014-2017年曲美替尼同樣保持高速增長，2017年全球銷售額近5億美元，復合增長率超過57%。

數據來源：PDB藥物綜合數據庫

　　BRAF是一種原癌基因，大約8%的人類腫瘤發生BRAF突變，其絕大部分突變形式為BRAF V600E突變，主要發生于黑色素瘤、甲狀腺癌和結腸癌中。該突變導致下游MEK/ERK信號通路持續激活，對腫瘤的生長增殖和侵襲轉移至關重要。

　　2011年，首個BRAF抑制劑威羅菲尼被FDA批準上市，黑色素瘤取得了突破性的治療效果。但是，耐藥性也隨之出現。在單獨使用BRAF或MEK抑制劑的患者中，50%在治療后的6-7個月內產生耐藥。這主要是由于其旁路信號通路被激活。

　　進一步研究發現，在BRAF V600E突變的腫瘤細胞中，BRAF V600E與MEK抑制劑合用可增加腫瘤細胞凋亡水平。一項I/II期試驗顯示，與單獨用藥相比，達拉非尼聯合曲美替尼幾乎使反應持續時間加倍，并顯著提高PFS。

　　基于此，2014年1月8日，FDA批準了達拉非尼聯合曲美替尼治療BRAF V600E/K突變型轉移性黑色素瘤患者。

　　2017年6月22日，FDA又批準了達拉非尼聯合曲美替尼用于BRAF V600E突變的非小細胞肺癌患者，有效率超過60%。此聯合用藥的獲批，使BRAF V600E成為繼EGFR、ALK和ROS1之后，第四個轉移性非小細胞肺癌的基因組生物標志物。

　　作為中國發病率最高的腫瘤，每年肺癌發病約78.1萬，其中80%以上是NSCLC；而在所有NSCLC患者中，又有約1-3%的患者存在BRAF V600突變。

　　這一類患者在以前的主要治療手段仍是化療， 達拉非尼聯合曲美替尼療法的出現，并先后獲得了EMA與FDA的批準，堪稱肺癌治療領域的一個重要里程碑。

　　可以看出，諾華的在我國策略是先以在中國發病率較低的黑色素瘤作為突破口，優先上市，再布局非小細胞肺癌適應癥搶占市場。

　　值得一提的是，達拉非尼與曲美替尼組合療法獲批治療BRAF V600E突變NSCLC患者的同時，FDA也批準了首個Oncomine Dx靶標測試的NGS試劑盒檢測項目，用于在單個組織標本的單次測試中檢測肺癌的多個基因突變，從而更精確的篩選出存在BRAF V600 突變的NSCLC患者，實現精準靶向治療。