發光強度提高2000余倍超聲發光成像技術來了

90年前，就有科學家觀察到聲致發光現象。即便如此，由于這一現象是在極端條件（10000攝氏度和81兆帕）下產生，發光效率和強度極低，未被認為是一種有效的成像技術，業界視其為“沒潛力”的研究方向。

近年來，中國科學院院士譚蔚泓科研團隊在這個“沒潛力”的領域努力“發光”，成功開發出一種創新的超聲發光成像技術，利用超聲波激發熒光分子在活體內產生發光信號，實現了高強度的光學信號輸出的成像新方法。相較于傳統水的聲致發光信號，團隊開發的新技術在發光強度上提高2000余倍。

近日，該成果發表在Nature Photonics上，湖南大學教授宋國勝、張曉兵和譚蔚泓為通訊作者，湖南大學博士研究生王友娟（現已畢業）為第一作者。

4月5日，Nature photonics再次圍繞這一成果發表了新聞評述。新加坡南洋理工大學教授Pu KanYi等認為，論文作者開發了一種新的方法，通過壓電效應從有機納米粒子產生超聲誘導的發光。采用兩步法顆粒內能量轉換過程，實現了最小的背景噪音、改善的信噪比和比傳統熒光成像更深的成像深度。這些納米粒子可用于腫瘤檢測、免疫環境分析和小鼠模型中的淋巴結成像。

在“沒潛力”的領域“發光”

所謂聲致發光，就是當機械波作用于液體時，液體中會產生氣泡，氣泡隨即坍塌到一個非常小的體積，內部的溫度可以超過10萬攝氏度，過程中會發出瞬間、微弱的閃光。

1998年至2002年間，熒光素等化學發光底物被用來增強發光強度，類似底物能與活性氧物種發生反應。但這些系統中的發光強度仍相對較低，聲致發光成像的質量非常差，成像信號難以與小鼠的背景區分開。這種聲致發光僅在文獻中作為概念證明出現，低發光強度、復雜成像操作和耗時過程阻礙了其實踐應用。

王友娟在測試超聲激活發光納米粒子發光性能。受訪者 供圖

“聲致發光是在高強度超聲作用下，液體空化而產生的微弱發光現象，也就是用超聲去激發水發光的過程。由于其發光條件弱且發光條件苛刻，1934年科學家發現這一現象后，后續相關研究很少，這個物理現象沒有產生大的使用價值。”宋國勝表示。

為什么去鉆研一個90年里都鮮有人關注的科學現象？

目前，生物醫學領域應用了很多光學成像技術，很多是用光去激發一個物質或光分子讓其發光，但激光照射組織時，穿透深度會受到限制。超聲成像技術因其無創、成本低廉、操作簡便和實時成像的特性，在醫學臨床診斷中廣泛使用，但傳統的超聲成像技術在分辨率和對比度上有限。

也就是說，現有的超聲成像技術只能看到人體內部結構框架，卻沒法進一步看得更仔細，尤其在分子水平上檢測疾病標志物方面存在挑戰。

基于此，上述團隊做了大量構想和實驗。“有一天我們突然想到能不能試著讓超聲使物質發光。”宋國勝介紹，具體試驗過程中，團隊遇到了很多困難，比如超聲設備不專業。但在做了大量試驗后，團隊終于發現超聲確實能讓分子發光。

“觀察到這一現象后，我們并不知道其原理，當時覺得這是個很新的東西，算是一個突破。”團隊查詢大量文獻資料后，發現相關研究很少，但他們還是想試試，至少弄清楚它的原理。

給超聲加裝一個能量轉換器

分子成像是一種非侵入性的工具，用于可視化的定量分子和細胞生物過程，包括疾病的檢測、診斷、預測和監測。而超聲成像是利用高頻超聲波來可視化人體內部，沒有電離輻射損傷，具有作為激發分子發光的能量源的潛力。

超聲發光究竟如何實現？團隊針對光學成像領域存在的上述問題，開發了一種新型的超聲激發分子發光技術，該成像技術通過兩步內部能量轉換實現。第一步，分子通過壓電效應產生活性物質，這是機械能轉變成化學能的過程。第二步，生成的活性物質通過化學反應觸發分子發光，這是化學能轉變成光能的過程。

超聲激活發光納米粒子。受訪者 供圖

一個物質、分子或者顆粒在體內發光，需要一個能量，比如光照給它一個能量，分子等接收能量后就會發光。

“通俗理解，超聲發光就相當于給超聲加裝一個能量轉換器。”宋國勝表示，整個超聲發光過程分為兩步，第一步是聲音在空氣傳播中產生聲波，我們能聽到聲音或者發出的聲音讓人聽到，都靠的是聲波。激光照射組織時穿透深度會受限，但聲音不同，它穿透人體后，會產生一個振動，從而帶動某個位置的分子或納米顆粒振動。而分子有能量轉換功能，可將振動能量轉換為化學能量進而發光。

據介紹，相較于傳統的水自身聲致發光信號，該研究開發的超聲激發發光分子在發光強度上提高了2000余倍；與熒光成像相比，超聲激發發光成像由于超聲信號和光學信號發射之間不存在信號串擾，信噪比提高了10倍，同時具備1.46毫米的空間分辨率和高達2.2厘米的組織穿透深度。

有望在多領域實現應用

據介紹，該研究同時開發了兩種成像模式來采集超聲激發分子發光的信號，包括在超聲激發停止后采集光子信號的延遲成像模式，和在超聲激發期間采集光子信號的實時成像模式。團隊還展示了該技術對皮下和原位腦腫瘤、原位胰腺癌、腹膜轉移腫瘤和淋巴結進行體內成像的可行性。

“團隊開發的超聲發光成像強度明顯高于聲致發光，且與實時光學激發不同，它幾乎沒有背景噪聲。”宋國勝表示，未來這一成果可在成像儀器、醫學設備等多領域實現應用。

目前，該研究團隊已開發基于超聲發光成像技術的新儀器雛形。“目前的B超能夠看到人體結構，通過該技術模塊的搭載有可能看到人體更加精細的一些分子結構信息、病變、癌癥標志物等。”宋國勝說。

“未來可能有更多的超聲醫療設備應用超聲發光成像技術，但光有設備不行，要研發和設備適配的相關藥物，開發各種發光更強、效率更高的分子，幫助設備檢測到更多目標物。”宋國勝透露，團隊還將和醫院加強合作，助力解決臨床難題，比如更好區分甲狀腺的是否良性、識別前列腺癌或膀胱癌等。

該論文的審稿人認為，研究者開發了一種超聲觸發的光學成像技術，開發了超聲激勵期間的實時成像和超聲激勵后的延遲成像，展示了其在病灶映射和生物標記物檢測方面的潛力，涉及新材料和潛在的新機制，為最近揭示的新發光現象“超聲誘導余輝（聲后發光）”提供了可能的解釋。這是一項很有趣的研究。

相關論文信息：

https://doi.org/10.1038/s41566-024-01387-1

https://doi.org/10.1038/s41566-024-01406-1