“變構+競爭”雙重作用模式的高選擇性RIPK1抑制劑

　　細胞程序性壞死（Necroptosis）是一種受控的細胞壞死方式，受體相互作用激酶1（RIPK1）在死亡受體介導的細胞程序性壞死通路中發揮關鍵作用。越來越多的研究表明，開發靶向RIPK1的高活性、高選擇性抑制劑能夠為炎癥性疾病、神經系統疾病、腫瘤、膿毒血癥等的治療提供新途徑。

　　中國科學院上海藥物研究所研究員周兵、唐煒、許葉春研究團隊，以處于臨床Ⅱ期的RIPK1變構抑制劑GSK2982772為起始，并根據該小分子與靶蛋白中的結合模式特點，開展基于結構的合理藥物設計，得到一類作用于雙口袋的高活性、高選擇性的RIPK1抑制劑。在TNFα誘導的U937細胞壞死模型中，該類衍生物相比較于陽性GSK2982772，抑制活性均提升10倍以上，IC50值達0.5 nM以下。進一步的晶體學研究表明，20/21號化合物同時占據了變構口袋以及ATP結合口袋，合理解釋了抑制活性的提升。在激酶譜的測試中，在1μM的測試濃度下，21號化合物表現出優異的激酶選擇性。在小鼠藥代動力學研究中，該化合物表現出良好的藥代動力學性質，口服生物利用度>99%。在TNFα誘導的全身性炎癥反應模型（SIRS）中，該化合物在保護小鼠體溫方面顯著優于陽性參考GSK2982772。在LPS誘導的膿毒血癥模型中，21號化合物在恢復小鼠體溫、存活率以及抑制小鼠體內細胞因子風暴等方面展現出明顯優于陽性的藥效。

　　綜上，研究揭示出一類具有新穎作用模式的高活性、高選擇性RIPK1抑制劑，有望為全身炎癥性疾病、神經系統疾病等的治療提供新策略。

　　12月16日，相關研究成果以Potent and Selective RIPK1 Inhibitors Targeting Dual-Pockets for the Treatment of Systemic Inflammatory Response Syndrome and Sepsis為題，在線發表在Angewandte Chemie International Edition上。研究工作得到國家自然科學基金、上海市科學技術委員會等的資助。

20/21號化合物結合模式分析