口服給藥穿過血腦屏障治療老年癡呆

　　身體的復雜結構能確保任何入侵微生物很難到達大腦——對生存至關重要的器官。由毛細血管形成的血漿與腦細胞外液間的屏障以及由脈絡膜形成的血漿與腦脊液間的屏障，稱為血腦屏障，除了非常小的分子，其它物質很難穿過這道屏障進入中樞神經系統。這道“封鎖線”雖然有益，但是它也阻擋了神經系統疾病(例如老年癡呆癥)治療藥物的傳送途徑。

　　在 12月6日的Molecular Therapy雜志上發表的一項最新研究中，賓夕法尼亞大學的研究人員，發現了一種能夠穿越血腦屏障和類似的眼部生理學障礙——視網膜血管屏障——的方法。將靶定神經元的受體，與一種能夠降解老年癡呆癥斑塊主要成分的分子進行配對，生物學家們能夠充分地溶解小鼠大腦和人腦組織中的這些神經斑塊，為退行性疾病，同樣也為其他包括大腦和眼部疾病的治療，提供了一種潛在的機制。

　　研究人員在思考如何攻破血腦屏障時，開始了這項研究工作。 Daniell假設，一個分子，如果它附著于一個能通過屏障的載體上，作為一個“分子交通指揮員”，那么它可能就可以穿過這個屏障。蛋白霍亂毒素 B(CTB)，是當前被FDA批準用于人類的一個無毒載體，被該研究用來穿越血腦屏障。

　　他們又發現了一種蛋白，能清除老年癡呆癥患者大腦中發現的斑塊。這些斑塊，被認為能夠引起疾病相關的癡呆，由淀粉樣蛋白β(Aβ)——在健康人體以可溶形式被發現的一種蛋白——的纏結形成。他們指出，這種蛋白——人腦髓鞘堿性蛋白(MBP)已被證明能夠降解Aβ鏈，研究團隊決定將其與CTB結合在一起，以探究MBP是否能夠通過屏障。

　　Daniell說：“我們知道，這些纏結的β淀粉樣蛋白是老年癡呆癥的問題所在。所以我們的想法是，將蛋白切碎到它們的正常大小，從而使其不能形成這些纏結。”

　　為了驗證這個想法，首先，賓夕法尼亞團隊將含有經遺傳工程改造、表達這個融合蛋白的凍干葉片的膠囊，喂食給健康小鼠，使其暴露CTB-MBP化合物，這是由Daniell經多年發展的一種不同藥物和疫苗口服給藥的方法。研究人員將一個綠色熒光蛋白加到CTB載體上，可以通過追蹤“光”，來發現小鼠在何處吸收這個蛋白。在小鼠大腦和視網膜中，他們都發現了這個發光的蛋白。

　　Daniell說：“當我們在大腦和視網膜中發現這個發光蛋白時，我們非常激動。如果蛋白能夠穿過健康小鼠的血腦障礙，我們認為，它也可能穿過老年癡呆癥患者的大腦，因為他們的血腦障礙有一定程度的受損。”

　　CTB不是融合蛋白的一部分，因此，他們沒有看到這個表達，表明它們的載體蛋白——“交通指揮員”，是傳送它們感興趣蛋白的一個重要部分。

　　然后，為了探究MBP一旦到達大腦會做什么。Daniell和同事們，使已患老年癡呆癥的小鼠大腦暴露CTB-MBP蛋白。他們利用一種結合到大腦斑塊上的著色劑，發現暴露CTB-MBP化合物后，會導致著色降低60%以上，表明斑塊正在溶解。

　　為了更加確信他們的化合物恰當地靶定了斑塊，研究人員與國立衛生研究院合作，獲得了死于老年癡呆癥的人腦組織，進行了同樣類型的著色實驗。他們的結果表明，在下頂葉皮層——大腦的一部分，在老年癡呆癥相關的癡呆發展中起重要作用——的著色有47%的降低。

　　作為最后一步，研究人員將含CTB-MBP的膠囊喂食給15月齡(等同于人類80歲或更大年齡)的老年癡呆癥小鼠。經過3個月的喂食，小鼠海馬體的Aβ斑塊具有70%以上的減少，在皮層部位減少了40%以上，而含有無CTB-MBP添加的生菜葉片的膠囊喂食的小鼠，和沒有用任何膠囊喂食的小鼠，都沒有大腦斑塊減少的證據。

　　因為在老年癡呆癥患者的眼睛中也發現有斑塊，研究人員檢測了蛋白喂食小鼠的眼睛。他們發現，老年癡呆癥小鼠的確有視網膜斑塊，但是那些喂食CTB-MBP化合物的小鼠，在其視網膜中，檢測不到Aβ斑塊。

　　Daniell說：“真的沒有人知道，是否老年癡呆癥患者的記憶問題，是由癡呆或其眼睛問題引起的。在這里，我們指出，它可能是兩者共同引起的，我們能夠通過口服途徑溶解斑塊。”

　　Daniell 希望這項穿過血腦屏障和血視網膜屏障傳送蛋白的技術，可以用來治療老年癡呆癥之外的各種疾病。因為無法將藥物傳送到大腦，所以現在一些臨床試驗已經失敗。目前，一些眼部疾病的治療藥物，必須通過注射滲入視網膜，這種途徑需要麻醉，具有視網膜脫落的風險。通過一個可吸收的膠囊進行治療，將更加的安全、容易和更劃算。

　　下一步，Daniell希望與賓夕法尼亞大學的老年癡呆癥專家合作，推動這些研究的進行，補充一個行為性成分，來確定是否CTB-MBP化合物不僅能消除斑塊，還能提高老年癡呆癥小鼠的記憶和機能。