口服胰島素：賠了夫人又折兵？

　　北京時間11月9日晚間消息，據市場觀察網站報道，生物制藥公司Mannkind宣布，上個季度公司虧損超預期，這主要是由于公司最新推出的商業化糖尿病治療藥物Afrezza的銷量尚未達到公司預期。

　　根據財報，本財年第一季度，Mannkind公司虧損3190萬美元，比去年同期虧損3650萬美元有所好轉。同時，公司本季度每股虧損8美分，優于去年同期每股虧損9美分，但是低于此前市場分析師平均每股虧損7美分的預計。

　　目前，Mannkind公司與其許可合作伙伴賽諾菲公司聯合生產Afrezza藥物。今年2月，該藥物從研發階段正式進入市場銷售階段。但在10月份，公司表示目前市場上僅有的用于治療糖尿病的吸入式胰島素藥物Afrezza，在上個季度中僅僅貢獻了約200萬歐元的銷售額。近日，Mannkind表示，該藥物的季度訂單量僅為720萬美元。因此，該藥物的銷售額尚未填補公司在研發階段投入的巨額經費。

　　在過去12個月中，Mannkind公司的股價已經累計下跌了約50%，盤前交易中下跌了2.4%。

　　Mannkind公司的吸入型胰島素Afrezza是公司經歷10多年時間開發，耗資十幾億美元，現在由賽諾菲代為銷售的產品，自從產品上市以來，這個曾經被人一致看好的藥物及其給藥裝置，銷售不見漲，10月29日，賽諾菲也不得不承認，這個產品不好銷。

　　當今生物醫藥界，開發重磅藥風險增大，開發變得不那么時髦和堅定，人們更多熱衷于談論開發能滿足臨床上未能滿足需求的新產品(Unmet Medical Need)。

　　創意未必解決臨床痛點

　　那么，什么是臨床上剛需和痛點？所謂罕見病(孤兒藥)就屬于解決臨床剛需的產品。同樣缺少制劑和臨床數據的兒童藥，也是全球性的剛需和痛點。真正能幫助患者解除痛苦，治愈或緩解疾病的藥物、器械、診斷試劑和疫苗，都是臨床所必需的。尤其是那些可以挽救或延長患者生命的藥物，更是受FDA和醫藥界的高度關注和重點投資的，比如胰腺癌、阿爾茨海默病，以及過去的艾滋病、丙肝(現已有辦法和良藥)。

　　但有些臨床剛需，未必一定是真正的臨床急需解決的問題，即使有創意的解決方案，也未必能解決臨床上的痛點。如口服胰島素或吸入式胰島素，也許正是這樣的典型案例。這個案例，不僅讓大藥廠吃過苦頭：輝瑞開發并率先上市的“Exubera”，不到一年就決定不做了；禮來和諾和諾德，覺悟也不晚，而中小公司，明白這個道理太晚了，所付出的代價也更大。

　　吸入式胰島素最初的設想是避免糖尿病患者每天打針，改用口服或吸入式胰島素，就能有效控制血糖，這本來是一件大好事，能讓全球上億患者免遭打胰島素針的皮肉痛苦。但任何事的一面，總有其反面或負面的數據。作為一種新的給藥手段，唯一的好處就是基本不用打針了。但由于生物利用度低，給藥量加大，會有吸入式給藥的其他副作用。長期用藥的安全性，還是需要用臨床數據來驗證。

　　在這種背景下，一個批準不到一年，僅有幾千患者數據的藥物，實在難以與使用幾十年，患者使用人數至少好幾百萬，并有長期用藥安全數據和文獻指導，信息可查的藥品及藥商相比拼。要說服醫生多開處方，患者愿意使用，保險愿意買單，可能需要比較長的時間，才能有望打開市場。這對大藥廠都是煎熬，更不用說是尚無造血功能的中小企業了。難以承受這種煎熬和失敗的壓力。

　　Afrezza銷售低于預期

　　現實就是這樣殘酷。上市不到一年，MannKind的獨家招牌產品Afrezza依然無法與時俱進。Afrezza銷售貢獻僅為200萬歐元，盡管賽諾菲公司在第三季度加大對該產品的推廣力度，說服美國醫生開出更多的處方，讓患者轉用吸入型胰島素，但區區200萬歐元的銷售，真的微不足道，與第二季度銷售沒有多大的變化。從2015年2月該產品獲得FDA批準上市以來，經過9個月的銷售和推廣，Afrezza銷售總額只有500萬歐元，遠低于賽諾菲的預期。

　　更讓賽諾菲擔心的是，從2015年中期展望，公司預計全球糖尿病治療藥物的銷售下降6%～7%，這對先前預料比較樂觀、并花重金買下施貴寶糖尿病藥物業務的賽諾菲，的確不是什么利好消息。

　　賽諾菲首席執行官奧利維爾Brandicourt在不久前召開的新聞發布會上已有預警，他說：“由于在美國市場的動態變化，我們剛剛對戰略性業務進行了回顧審核，并做了部分調整，我們將重新審視糖尿病專營權業務的中期前景預估。匯集近期市場走勢，我們現在預測全球糖尿病銷售額在2015～2018年期間將下降4%～8%的平均年化增長率。”

　　賽諾菲在11月6日舉行一個投資者會議，在會上推出全公司的重組計劃，Brandicourt說，改變糖尿病業務單位將在公司此次重組中占有突出的地位。對于與Mannkind目前的合作伙伴協議，賽諾菲完全是進退自如——今年底就放棄與MannKind合作，從明年1月1日起，不再代理銷售Afrezza，從2016年該產品在前第三季度的銷售量看，如果不想讓該藥拖累未來糖尿病領域業務銷售預期，賽諾菲很可能在明年選擇不再為Afrezza買單。這意味著MannKind必須另找合作伙伴。但即使找到也無法扭轉這一產品的敗局。

　　MannKind面臨困境

　　MannKind公司的股票近期交易下跌4%至3.64美元，接著又下滑了4%。公司股票在9月份已下跌了15%。分析師股評降級，認為該股票將低于市場表現，仍然將繼續下滑，有分析師估計公司股價還會跌50%。華爾街主流觀點已不看好這家公司。

　　MannKind公司每季度運營成本至少要花費2400萬美元，導致公司第二季度仍然有2800萬美元的財務虧損。公司帳上錢已不到1億，負債3億美元，后續融資不易搞定，如果賽諾菲再與其分手，公司將面臨難以對付其中1.7億美元的短期債務。

　　要說公司有沒有在積極努力扭轉困境，也的確在做各種嘗試，包括聘請新的CEO，在以色利股票市場掛牌，吸引海外投資者關注和股票交易。公司不久前再度裁減員工，保存現金和延續運行的能力。但這些都無法從根本上改變公司的命運或不被外人唱衰。因為事實畢竟是殘酷的，醫生和患者不認，再高科技創新的產品，也無法改變最終失敗的厄運。這種痛苦輝瑞已經嘗試過，禮來和諾和諾德也后怕過，只有MannKind無知無畏，勇往直前，原因是它別無其它選擇，只能硬著頭皮走到底。公司創始人個人投資了10億美元以上，不希望以失敗告終，他的成功經歷，不容他承認失敗。

　　對MannKind仍然持有樂觀態度的投資人，把最后的希望寄托在保險公司很快會允許該藥進入報銷目錄，這將促使Afrezza銷售顯著增加。這種Wishful Yhinking即使實現了，也未必會有許多保險公司無條件為此買單，保險公司要看長期療效和臨床收益度及性價比。如果真有保險公司愿意為患者的這一痛點買單，那要看未來幾個季度的Afrezza銷售能否增加，患者和醫生是否買帳，不然公司的命運就懸了。

　　抓住醫患真實訴求

　　筆者認為，MannKind的主要問題還是選錯產品，押錯寶。在糖尿病治療領域，避免打針是偽需求，減少疼痛不是臨床真的痛點，也不是真正患者的剛需，患者不會因為可少吃皮肉痛苦，而不顧藥品長期使用安全，任意更改已經證明有效和安全的治療方法和用藥習慣。醫生也不會冒自己名譽和職業風險，輕易更改自己的處方，除非是新的患者，但也需要循證醫學和臨床充分數據。所以只有等到有臨床Ⅳ期大量數據，才有可能做很有說服力的推廣。

　　但到那個時候，也許公司都已經關門了。賽諾菲如果明年決定退出這項合作交易，不再涉足Afrezza的全球推廣營銷，誰還會再接盤，誰還有望挽救MannKind所以分析師和投資者有理由看淡Afrezza，它的命運不會比輝瑞已經放棄的吸入胰島素好到那里。

　　不是筆者刻意要對MannKind有偏見或對創始人不恭，而是一直不看好吸入式胰島素，這個觀點在輝瑞研發申報以及后來推廣世界上第一款吸入式胰島素時，本人就認為這個所謂潛在重磅藥，基本上是少數人自娛自樂，嚴重脫離臨床剛需，忽略醫患訴求的產品。這種不切實際的項目論證，巨大的研發投入，最終的結果也是很悲催的。

　　在吸入式胰島素項目開發上，只看好自己的改良型裝置，而忽略了這個產品需要長期的投入，需要醫生和患者的認可，以及過硬的臨床數據讓保險公司買單這些關鍵的門檻，讓MannKind吃盡苦頭。臨床Ⅲ期可以再來一次，但中小公司經不起這樣的折騰。Afrezza退市，也許是不可避免。就看賽諾菲什么時候宣布放棄。MannKind要重整旗鼓，恐怕已經很難了。