古病毒復活，是衰老內因

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內源性古病毒復活驅動開啟衰老“潘多拉魔盒” 圖源自論文

1月6日，中國科學院動物研究所研究員劉光慧課題組、研究員曲靜課題組和中國科學院北京基因組研究所研究員張維綺課題組合作，在《細胞》雜志在線發表研究論文，該研究首次發現年輕的內源性逆轉錄病毒（Endogenous Retrovirus, ERV）亞家族在細胞衰老過程中可被再度喚醒，提出了古病毒復活介導衰老程序化及傳染性的理論和阻斷ERV古病毒復活擴散以實現延緩衰老的多維干預策略。

病毒與人類之間的協同進化關系源遠流長。一方面，病毒使人類飽受疾病困擾甚至死亡，并在此過程中對人類基因組不斷地利用與改造；另一方面，人類的免疫系統會積極對抗病毒的入侵，使得整合到人類基因組中的病毒序列逐漸被宿主細胞的遺傳調控系統接管，協同進化。而ERV是數百萬年前遠古逆轉錄病毒入侵整合到人類基因組的遺跡——“古病毒化石”。在漫長的歲月里，大量ERV的遺傳信息被人類細胞俘獲，并經過突變、缺失等變異成為人類基因組中的“暗物質”潛伏下來，占據了人類基因組序列的8%左右，成為重要的基因記憶。

人類基因組中潛藏著諸多“老化”信號，這些衰老信息流通常受到表觀遺傳的嚴密調控而處于沉默狀態，但在增齡過程中，由于表觀遺傳的失序，這些“老化”信號逃離管控，進而激活啟動細胞內的一系列衰老程序。然而，占據人類基因組序列較大比例、如“死火山”般沉寂的ERV古病毒元件是否參與了衰老的程序化調控尚且未知。

利用團隊建立的不同衰老研究體系、結合高通量鏈特異性轉錄本測序等多學科交叉技術，研究人員發現，衰老細胞中表觀遺傳去抑制（如異染色質減少）導致基因組中ERV的轉錄激活并翻譯出病毒蛋白，進而包裝成為病毒顆粒。一方面，衰老細胞中ERV的反轉錄產物通過激活cGAS-STING天然免疫通路誘發細胞衰老和炎癥；另一方面，衰老細胞釋放的ERV病毒顆粒可通過旁分泌或體液介導的方式在器官、組織、細胞間有效傳遞并放大衰老信號，最終使得年輕細胞因受“感染”而老化。

機制研究表明，ERV反轉錄產物在宿主細胞胞漿中的出現，會激活初始細胞及被感染細胞中固有的病毒防御機制。這種本能的細胞抗病毒反應意在降低病毒的損害，然而，恰恰是這些防御性機制促進了細胞的早衰。

論文第一作者、中科院動物研究所助理研究員劉曉倩介紹，“通過對ERV古病毒潛伏、復活、細胞間傳遞等不同生命周期環節的解析，我們開發出有效抑制ERV古病毒復活及清除病毒顆粒的干預策略，即通過發展基于靶向ERV調控元件的CRISPR基因沉默體系、靶向逆轉錄酶的小分子抑制藥物、靶向病毒包膜蛋白的中和抗體等技術，阻斷ERV的轉錄、反轉錄、病毒級聯感染等多個環節，進而實現了組織和機體衰老的延緩。”

論文共同通訊作者張維綺表示，“研究系統定義并揭示了衰老誘導的內源性逆轉錄病毒復活（AIR-ERV）可以作為細胞、器官乃至機體衰老的驅動力及度量標志物，為衰老的程序化、級聯放大和可干預性提供了全新的理論依據，為人類衰老的科學評估和預警、衰老及衰老相關疾病的防治提供了全新的線索和思路。”

“未來圍繞著衰老伴隨的ERV古病毒激活，將會涌現出更多的科學問題，例如：ERV古病毒序列在人類基因組中是否具有遺傳多態性？ERV激活是否會選擇性驅動特定衰老相關疾病的發生？體液中ERV檢測能否應用于衰老和老年疾病的評估和預警？期待在科學研究不斷深入和技術手段日益革新的將來，這些謎題可得以逐一解決。”論文共同通訊作者曲靜說。

內源性古病毒復活驅動衰老的機制與干預策略 圖源自論文

該論文的第一作者為中科院動物研究所助理研究員劉曉倩、博士生劉尊鵬、特別研究助理武澤明和中科院北京基因組研究所研究員任捷。

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