二甲雙胍具有可靠的降糖療效,是2型糖尿病的首選藥物,能有效降低患者的空腹血糖、餐后血糖。但臨床仍有30%的患者療效不佳或發生不能耐受的不良反應,嚴重者甚至會發生酸中毒。這是因為該藥的療效或不良反應存在個體差異,與每個人的基因有關。
二甲雙胍的降糖效果取決于它的藥動學特點
該藥具有親水性,口服后在體內吸收迅速,不經過代謝,以原型從尿液中排出。它在體內吸收、轉運、排泄過程中,有多種功能蛋白參與。與這些蛋白表達有關的基因,就會影響它的療效和不良反應。綜合來講,大體有以下6個基因。
二甲雙胍進入肝細胞發揮作用、經腎小管分泌排出,這兩個過程均需要通過轉運體實現。
有機陽離子轉運蛋白(OCT1)由SLC22A1基因編碼,參與二甲雙胍在肝臟的攝取過程,OCT2由SLC22A2基因編碼,參與二甲雙胍從血液到腎小管的運輸過程,多藥物和毒素排出轉運蛋白(MATEs)由SLC47A1基因編碼,幫助二甲雙胍經由膽汁和尿液排出。因此SLC22A1、SLC22A2、SLC47A1三種基因的多態性導致該藥的血藥濃度會有差異,從而影響其療效及不良反應。
多個臨床研究發現,靠近DNA修復基因ATM的C11orf65基因多態性與二甲雙胍療效密切相關,攜帶C等位基因患者對二甲雙胍應答好,其降糖效果顯著。與胰島素抵抗有關的PPAR基因、胰島素分泌有關的ATP敏感性鉀通道(KCNJ11)等基因的多態性也會影響二甲雙胍的療效。臨床醫生需要根據基因檢測的結果及患者的血糖情況,綜合判斷,給出精準的用藥建議。
通過基因檢測,能夠及時發現影響藥物療效和不良反應的位點,在用藥前預測患者是否適合使用該藥。根據相關基因檢測的分型結果,也可以提示藥物的敏感性、合適的藥物品種和合適的劑量,從而提高治療效果、降低不良反應,最終實現二甲雙胍的個體化治療。
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