Evans綜合征是一種罕見的自身免疫性血液系統疾病，為血細胞特異性自身抗體引起的血小板和紅細胞破壞增加，臨床上可同時或相繼發生自身免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolyticanemia，AIHA）和免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP），可伴有免疫性白細胞減少，好發于女性和兒童。
在我國，Evans綜合征發生率占AIHA的17.2%～23.0%，并不少見。但Evans綜合征累及中樞神經系統尤其Evans綜合征合并靜脈血栓形成十分罕見。檢索本院近20年的腦靜脈竇血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）的病歷資料，僅檢索出1例合并Evans綜合征的病例。筆者回顧性分析該例患者的臨床資料及特點，并結合文獻進行探討總結。
患者女，37歲。主因“突發頭痛、嘔吐12d”于2016年1月20日入診首都醫科大學宣武醫院神經內科。患者于2015年5月出現月經量增多、陰道大量出血，急診檢查血紅蛋白51g/L，血小板計數10×109/L，收入婦科，診斷為“異常子宮出血、重度貧血”，給予輸血等對癥治療，無明顯好轉。轉入血液科行骨髓穿刺術，結果示骨髓三系增生、血小板減少；抗人球蛋白分型試驗示C3、IgG型為陽性，確診為Evans綜合征。給予地塞米松10mg靜脈滴注1次/d，患者陰道出血停止，復查血小板計數正常。
出院后口服甲潑尼龍24mg/次（2次/d）并逐漸減量，減量過程中，于2016年1月8日，患者突發劇烈頭痛，伴頭暈、惡心、嘔吐。行頭部MRI+MR靜脈血管成像（MRV）提示上矢狀竇、直竇及右側乙狀竇靜脈血栓形成，小腦幕異常強化（圖1a，1b）。給予低分子肝素鈉、甘露醇治療后，病情無明顯改善而收住院。
患者2010年在本院產檢發現血小板減少，產后行骨髓穿刺術未發現異常，未治療；否認血栓病史、家族遺傳病史及口服避孕藥。
體格檢查：血壓110/72mmHg，意識清楚，貧血貌。雙側眼底視乳頭水腫，雙眼球向各個方向運動自如，對光反射靈敏。余顱神經體格檢查未見異常。四肢肌力Ⅴ級。腱反射正常引出，病理征陰性，腦膜刺激征陰性。心肺腹體格檢查未見異常。實驗室及輔助檢查：紅細胞計數2.2×1012/L［參考值（3.5～5.0）×1012/L］，血紅蛋白測定74g/L（參考值110～150g/L），網織紅細胞計數29.4%（參考值0.5%～1.5%），血小板計數105×109/L［參考值（100～300）×109/L］。凝血酶原時間15.1s（參考值11～15s）。總膽紅素48.73μmol/L（參考值3.42～23.34μmol/L），直接膽紅素14.94μmol/L（參考值0.0～8.24μmol/L），間接膽紅素33.79μmol/L（參考值3.42～15.10μmol/L）。維生素B12、葉酸、甲狀腺功能全項、動態紅細胞沉降率、抗中性粒細胞胞質抗體譜、抗核抗體譜、抗磷脂抗體、蛋白S、蛋白C、抗凝血酶Ⅲ等檢查均無異常。頭部MRI平掃未見異常。
全腦DSA：靜脈期上矢狀竇、直竇、右側橫竇未見顯影。入院第1天行腰椎穿刺術，示腦脊液壓力225mmH2O，白細胞計數6×106/L，IgA2.5mg/L（參考值0～2mg/L），腦脊液生化、涂片、病理檢查均無異常。彩色眼底照相：雙眼視盤邊界不清，視網膜紅潤，黃斑反光不見（圖1c，1d）。光學相干斷層掃描：右眼上方的神經纖維層變薄（圖1e，1f）。診斷CVST形成，Evans綜合征，中度貧血。
給予華法林抗凝（起始劑量0.75mg，后根據國際標準化比值調整至3mg，出院時口服2.25mg，國際標準化比值維持在2～3）、甲潑尼龍12mg1次/d及甘露醇降顱壓等治療。出院前，患者復查腰椎穿刺術，示腦脊液壓力225mmH2O，自述無明顯頭痛，于2016年2月17日出院。出院后繼續口服華法林2.25mg1次/d及甲潑尼龍12mg1次/d治療，后根據國際標準化比值調整華法林劑量及血液科門診調整甲潑尼龍劑量。出院后1個月復查MRV：上矢狀竇、直竇及右側乙狀竇顯影欠佳（圖1g，1h）。
出院后4個月MRV：上矢狀竇后段未顯示，中段局部管腔擴張，右側乙狀竇顯影，較細（圖1i，1j）。出院后1年復查MRV：上矢狀竇、竇匯、直竇、右側橫竇血流未見顯示，無新發血栓（圖1k，1l）。出院4個月后彩色眼底照相：視乳頭色界正常，網膜紅潤，A/V比例2∶3，未見明顯出血、滲出，中心反光未見（圖1m，1n）。隨訪至今，目前口服華法林3mg/d（國際標準化比值維持在2～3）、甲潑尼龍16mg/d，CVST無復發。
圖1合并腦靜脈竇血栓形成的Evans綜合征患者入院前后及隨訪時的頭部MR靜脈血管成像（MRV）及眼科檢查結果1a，1b院前MR，示上矢狀竇、直竇及右側乙狀竇未顯影（箭頭所示，1a為MRI矢狀面的靜脈成像，1b為MRV矢狀面）；1c,1d彩色眼底照相，示雙眼視乳頭水腫（1c為左眼，1d為右眼）；1e，1f光學相干斷層掃描，示右眼上方的神經纖維層變薄[1e，1f為視網膜神經纖維層（RNFL）厚度圖，其中TU為顳上，ST為上方顳側，SN為上方鼻側，NU為鼻上，NL為鼻下，IN為下方鼻側，IT為下方顳側，TL為顳下，S為上方，N為鼻側，I為下方，T為顳側]；1g，1h出院后1個月復查MRV，示上矢狀竇、直竇及右側乙狀竇顯影欠佳（箭頭所示，1g為MRV冠狀面，1h為MRV矢狀面）；1i，1j出院后4個月MRV，示上矢狀竇后段未顯示，中段局部管腔擴張，右側乙狀竇顯影，較細（箭頭所示，1i為MRV冠狀面，1j為MRV矢狀面）；1k，1l出院后1年MRV，示上矢狀竇、竇匯、直竇、右側橫竇血流未見顯示，無新發血栓（1k為MRV冠狀面，1l為MRV矢狀面）；1m,1n復查彩色眼底照相，示雙眼視乳頭水腫較前緩解（1m為左眼，1n為右眼）
討論
Evans綜合征是一種罕見的自身免疫性血液系統疾病，為血細胞特異性自身抗體引起的血小板和紅細胞破壞增加，臨床上可同時或相繼發生AIHA和ITP。目前，國內外對于Evans綜合征的診斷標準并無統一標準，該病為AIHA和ITP并發的綜合征，根據檢查符合AIHA及ITP的診斷標準且找不到原發病因者，可診斷為原發性Evans綜合征，可找到病因者，診斷為繼發性Evans綜合征。
結合本例患者，中年女性，2015年以陰道大量出血收入血液科，入院時貧血貌；血常規示血紅蛋白51g/L，血小板計數10×109/L，總膽紅素、直接及間接膽紅素均升高，有溶血、血小板減少等Evans綜合征的臨床表現；骨髓穿刺結果示三系增生、血小板減少，符合Evans綜合征的骨髓象；抗人球蛋白分型試驗：C3、IgG型為陽性，提示存在抗紅細胞自身抗體。結合患者其他實驗室檢驗，基本可排除繼發性原因，如結締組織疾病、淋巴增殖性疾病、腫瘤等，故診斷為原發性Evans綜合征。
在患者Evans綜合征確診8個月后，出現頭痛伴惡心、嘔吐癥狀，腰椎穿刺腦脊液壓力增高，眼底視乳頭水腫，MRV及DSA提示CVST。CVST是由多種原因共同作用的結果。Evans綜合征病例在臨床上較為少見，同時并發靜脈竇血栓形成更是罕見，國內外文獻累計報道病例數不超過10例。Evans綜合征并發CVST的確切機制目前尚不明確。CVST是一組以腦靜脈回流受阻、腦脊液吸收障礙為特征的靜脈腦血管病。CVST與許多種病因有關，主要機制有血流淤滯、血液高凝狀態、靜脈壁的損傷，其中免疫性疾病也常伴發CVST。Evans綜合征本身存在的溶血過程，與血栓形成密切相關：有研究顯示，AIHA與其他自身免疫性疾病相比，發生血栓事件的風險更高，可達11%。
由于抗紅細胞抗體導致紅細胞被破壞，紅細胞破裂可釋放磷脂，磷脂表面暴露的磷脂酰絲氨酸及其他促凝物質直接激活凝血系統，導致血液高凝狀態；激活的補體使血小板黏附聚集，血液流動緩慢，最終導致血栓形成。而且，有研究結果表明，貧血也是CVST的高危因素。
Evans綜合征常伴隨發生貧血，刺激造血系統代償性反應，可能伴隨發生的血小板增多癥、紅細胞增多癥等也與CVST的發生相關。此外，Evans綜合征患者血栓形成與ITP的疾病過程也有一定相關性。臨床研究表明，ITP本身也是一種具有自發血栓風險的免疫性血液病，ITP患者的動靜脈血栓的發生率均高于普通人群。ITP患者動靜脈血栓形成的風險增加，可能與血小板抗體產生、補體病理性活化、血小板聚集、抗磷脂抗體活性增加等有關，進而導致血栓形成。
抗磷脂抗體可觸發血小板活性增加，并降低前列環素、一氧化氮和蛋白C的產生。因抗血小板抗體導致血小板破壞增加，刺激骨髓造血干細胞產生新的血小板，新生的血小板釋放大量的血小板微粒也是發生血栓的機制之一。可結合本例患者，Evans綜合征診斷明確，病程發展過程中，存在溶血、貧血及免疫性血小板減少等多種因素作用，造成血流淤滯、血液高凝狀態，最終導致CVST形成。
目前，Evans綜合征的治療主要采用以糖皮質激素或靜脈注射免疫球蛋白為主的一線治療。大部分可暫時緩解，但常會在激素減量過程中復發。正如該患者首次診斷Evans綜合征后開始激素治療，病情暫得到緩解，但是在激素減量過程中發生CVST。而且此次入院時存在中度貧血及血小板減少，說明該患者Evans綜合征控制不佳，同時導致CVST。重啟激素治療及華法林抗凝，患者未再復發。因此對于Evans綜合征的激素治療可能是長期的。如果Evans綜合征經一線治療效果欠佳時，可采用免疫抑制劑或脾切除治療。
本例患者在治療過程中，使用足量激素治療，也可能與Evans綜合征發生CVST有關，可能與皮質激素會促進凝血因子水平上升和血小板生成，進而導致血液高凝狀態有關。因此，Evans綜合征患者發生靜脈血栓的原因可能存在多因素的作用。
綜上所述，Evans綜合征合并CVST是一種罕見的臨床疾病。Evans綜合征患者出現頭痛、嘔吐、視乳頭水腫時，要警惕CVST可能。合并CVST的患者，需要長期抗凝治療。而對于激素治療是Evans綜合征的一線治療，但應注意減量過程中疾病的復發。