合理應用腫瘤標志物實現臨床獲益最大化

　　 隨著近年來對腫瘤標志物應用研究的深入以及多種新型腫瘤標志物的出現，其臨床價值越來越受到業界的認可和重視。日前，在上海舉辦的“2016羅氏腫瘤標志物專家論壇”上，復旦大學附屬腫瘤醫院郭林教授、浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院謝鑫友教授、山東省腫瘤醫院宋現讓教授、江蘇省臨床檢驗中心許斌教授等檢驗領域的專家就如何合理應用腫瘤標志物，如何提升腫瘤標志物檢測的質量控制進行了深入探討，以期實現臨床獲益最大化。

　　謝鑫友表示：“自從1978年‘腫瘤標志物’概念提出后，臨床對其的認識和應用已日漸成熟，但有時仍存在使用不規范的情況。要實現檢驗與臨床對于腫瘤標志物應用的完美結合，確保檢測質量，幫助提高疾病的臨床診療水平，腫瘤標志物檢測結果的合理解讀、實驗室檢測的規范化管理至關重要。”

　　合理應用腫瘤標志物 有效提升疾病管理

　　由腫瘤細胞產生或因腫瘤存在于宿主產生的應答性物質稱為腫瘤標志物，提示腫瘤的存在。宋現讓指出：“對于小于0.8厘米的腫瘤，腫瘤標志物具有診斷的潛力，但現有的腫瘤標志物尚無法達到理想狀態，因此不推薦作為腫瘤篩查的工具，但在高危人群的篩查、患癌風險的評估，以及疾病早期的輔助診斷方面具有很好的參考價值。”

　　郭林介紹：“以人附睪蛋白4（HE4）在卵巢癌的應用為例，正常生理情況下，HE4在人體中有非常低水平的表達，但在卵巢癌患者的組織和血清中會非常高。作為單一腫瘤標志物，HE4對卵巢癌檢測的靈敏度最高，尤其在早期無癥狀階段。當HE4與CA125聯合應用時，對卵巢癌陰性預測值和診斷準確率分別增加至96.2%和90.7%。”羅氏診斷ElecsysR HE4檢測聯合ElecsysR CA125檢測，僅需一管血，18分鐘即可提供更準確的檢測結果，幫助改善卵巢癌的早期診斷與臨床管理。

　　腫瘤標志物水平的參考值受多重因素影響。由中國人民解放軍總醫院、復旦大學附屬腫瘤醫院在內的9家醫院聯合開展的HE4中國人群參考值多中心研究發現，中國表觀健康人群總體參考值與西方表觀健康女性HE4水平略有差異。其中，年齡是影響HE4水平表達的重要因素，健康人群中HE4水平隨年齡增長而升高；同時，絕經狀態是影響表觀健康人群HE4水平的另一重要因素，絕經后HE4水平顯著升高。郭林教授指出：“在實際操作中，我們需了解考慮患者年齡、絕經狀態等影響因素，選擇合適的參考值。該研究結果為卵巢癌的診斷提供了大樣本中國健康人群的參考值，為臨床如何使用HE4檢測結果進行臨床診療提供了指導。”

　　由于不同器官及組織起源的腫瘤細胞產生的腫瘤標志物不同，且腫瘤標志物的水平在一定程度上與臨床分期成正比，因此，腫瘤標志物可用作器官定位、病理分型及分期的指標。此外，由于腫瘤標志物水平反映了體內腫瘤負荷、腫瘤細胞的殘留量，因而可以作為療效評價的指標，在隨訪中，通過與治療后的腫瘤標志物水平比較，判斷腫瘤的進展程度、診斷復發或預后評估。宋現讓強調：“升高最明顯的腫瘤標志物用作療效評價和隨訪指標更合適，但有時不能只看一種腫瘤標志物，治療過程中有可能發生標志物表達譜的遷移，應該動態觀察腫瘤標志物指標的變化，連續升高比一次高值具有更重要的意義，可提前1至6個月發現癌癥轉移和復發。由于大多數腫瘤標志物的生物學特性，還需要考慮腎功能對腫瘤標志物水平的影響。”

　　以小細胞肺癌（SCLC）為例，《原發性肺癌診療規范（2015年版）》推薦胃泌素釋放肽前體（ProGRP）作為SCLC療效監測、預后評估、隨訪觀察的重要標志物。ProGRP的水平可反映治療的效果，判斷疾病是否進展和消退。治療后ProGRP升高是SCLC生存不佳的獨立預后因素。ProGRP對SCLC患者復發有較好的預測作用，ProGRP升高平均較臨床復發早35天。羅氏診斷ElecsysR ProGRP檢測是可從血清或血漿中檢測ProGRP的試劑盒，較以往只能通過血漿檢測的方式進行了改進，抗體設計中避開了凝血酶裂解位點，得以在血清中準確檢測ProGRP濃度。而正如大家所知，血清樣本比血漿樣本更穩定，可進行更長時間的低溫保存，也更方便實驗室一個樣本管進行操作以及對樣本回溯。

　　缺乏統一標準 實驗室質控不容忽視

　　美國臨床生物化學協會（NACB）和歐洲腫瘤標志物組織（EGTM）的臨床指南均強調：作為腫瘤標志物的檢測方法必須穩定、可靠，否則很難對腫瘤標志物濃度的少量上升是否有臨床意義作出正確判斷。

　　許斌教授指出：“監測腫瘤標志物的濃度變化必須在同一分析系統上進行才有價值。而腫瘤標志物無論在實驗室儀器、檢測標準，甚至是同一產品的不同批號都存在不一致。對于腫瘤標志物檢測來說，實驗室應確保儀器校準、項目校準、試劑應用、室內質控、室間質評、室間比對標準化，控制批內誤差小于5%，批間誤差小于10%，才能使其結果的臨床價值得到充分發揮。”

　　此外，不同腫瘤標志物檢測在標本采集、保存時需要注意相應的影響因素。例如，前列腺按摩、穿刺、導尿、射精和直腸鏡檢測后可使PSA、PAP等升高；肝腎功能異常和膽道問題可使CEA、ALP、細胞因子升高；婦女月經和懷孕期CA125和CA199升高，孕期AFP明顯升高等。血液標本采集后，應及時離心，保存于4℃冰箱中，24小時內進行檢測，如需在2至3個月內檢測，則應-20℃保存，以防反復凍融；酶類和激素類腫瘤標志物不穩定，易降解，應及時檢測或低溫保存。

　　“實驗室質量控制的目的是保證質量指標控制在質量要求的范圍內。在分析過程中，最重要的質量指標是測穩、測準和測對。測穩是指分析系統的室內CV、室間CV應滿足臨床、行業需要；測準是指分析系統必須可溯源，沒有國際標準的項目也該有廠商標準；測對指分析物定義一致，各分析系統應明確檢測的位點。”許斌強調，“提升實驗室質量是優化腫瘤標志物的臨床應用的關鍵。”