同濟大學發表單細胞轉錄組研究新成果

　　人類大腦是極為復雜的，數十億神經元形成的龐大網絡控制著我們的行為和情感。正因如此，解析神經回路的分子基礎并不是一件容易的事。過去人們大多是在一塊腦組織上進行遺傳學和表觀遺傳學圖譜分析，但這樣的方法往往無法提供足夠的精確性。

　　同濟大學醫學院的研究團隊將電生理學技術與單細胞轉錄組分析結合起來，揭示了神經元成熟背后的分子機制。這一重要成果發表在三月份的Protein & Cell雜志上，文章通訊作者是同濟大學醫學院干細胞研究中心的孫毅（Yi E. Sun）教授。

　　研究人員對來自人類干細胞的神經元進行了膜片鉗記錄和單細胞轉錄組分析（稱為Patch-seq），通過權重基因共 表達網絡分析方法WGCNA鑒定與成熟神經元對應的基因。研究顯示，有39個基因可以作為人類神經元成熟的生物學指標。這些基因在神經元成熟過程中的具體 作用還有待于進一步研究。

　　研究人員還發現，在人類神經元成熟的時候，一些與鈣信號傳導、線粒體功能和泛素化有關的基因持續高表達。說明這些生 物學過程對于神經元的功能非常重要，這些過程失調可能是神經退行性變的核心因素。這項研究指出，電生理學、單細胞轉錄組分析和WGCNA的結合，將成為解 析神經回路的重要工具，幫助人們進一步理解人類大腦、思維和主要神經疾病。

　　光遺傳學是神經學領域的革命性技術，誕生至今已經有十年了。該技術是將光敏通道蛋白添加到想要研究的神經元中，通過 光照選擇性開啟這些通道，激活或者沉默目標神經元。光遺傳學技術可以實現精確的時間和空間控制，是深入理解神經系統的有力工具，有助于探索神經元功能、神 經元興奮性、突觸傳遞等問題。然而科學家們最近發現，在錯綜復雜的大腦神經網絡中，牽動一根線就會拆開好幾個回路，可以說是牽一發而動全身。通過光遺傳學 技術或藥物操縱大腦的神經回路，會出現誤導性的現象，使人們得出沒有根據的結論。這項研究發表在十二月九日的Nature雜志上。

　　神經元之間的電信號對于細胞通訊非常關鍵。這種電活性是所有大腦活動的核心，包括思考、感知、情緒和記憶。捕捉神經 元電活性是了解大腦認知的基礎，但現有的神經元監控技術還存在一定的缺陷。神經學家們一直在探索新方法，希望在清醒動物中對神經元的膜電壓動態進行成像。 斯坦福大學的研究團隊在Science雜志上發表了一項技術突破。他們開發的工具能在清醒的活體動物中成像單個神經元的電活性，使人們對神經元活動的理解 達到前所未有的深度，對大腦研究有重要的意義。（更多詳細信息參見：華人學者Science發表神經學技術突破）

　　2015年2月，霍華德?休斯醫學研究所的科學家們開發了一個革命性的新工具，可以在動物大腦中永久性標記神經元活 動。在神經元激發鈣離子流入時，這個工具（熒光蛋白CaMPARI）會從綠色變為紅色。此前，研究者們需要在正確的時間用顯微鏡聚焦正確的細胞才能觀察到 神經元活動，現在這個永久性的熒光標記為他們帶來了解放。CaMPARI能夠超越顯微鏡視場的限制，幫助人們分析大范圍腦組織的神經活動。這個新工具還允 許人們在更復雜的行為中成像神經活動，因為它可以用于自由活動的動物。（更多信息請參見：Science發布革命性熒光標記技術）

　　作者簡介：

　　孫毅教授 1987年于復旦大學畢業獲得學士學位，后就讀于美國凱斯西儲大學神經生物學專業，并于1996年獲得博士學位。后在哈佛大學神經發育生物學系從事博士后 研究工作。長期致力于神經系統發育和疾病的表觀遺傳學及分子機制研究。在神經發育方面主要貢獻在于闡明了神經干細胞或祖細胞在往神經元或膠質細胞分化過程 中命運決定的分子機制， 包括首次發現LIF激動的JAK-STAT pathway 是星形膠質細胞命運決定的主要通路(co 1st author Science, 1997)， 首次闡明決定神經元命運的pro-neural bHLH 因子和JAK-STAT pathway 之間的相互抑制作用(1st author Cell, 2001)。于2001年孫毅教授在美國加州大學(UCLA)建立實驗室后潛心研究DNA甲基化，組蛋白修飾，及非編碼RNA在神經系統發育，包括細胞命 運決定，神經元功能成熟，及其可塑性變化過程中的作用。在神經疾病研究方面，她的實驗室是最早開始用人類ES細胞iPS細胞做神經系統疾病模型的實驗室之 一， 并取得了突破性成果。2009年回國后，開始進行大量轉化醫學研究主要在干細胞治療脊髓損傷方面開始了一系列原創性的研究。另外在用干細胞建立孤獨癥模型 方面已取得突破性成果。她帶領的團隊在同濟大學原創性地研發了體細胞單細胞全基因組轉錄本的RNA深度測序方 法并用于研究成體神經干細胞的分子生物學性狀，探討成體干細胞及腫瘤干細胞靜息活化過程中的機制，該技術對未來尋找各類疾病包括衰老的分子標記會有劃時代 的推動。孫教授先繼以通訊作者身份在Science (兩篇), Nature Neuroscience, Neuron, PNAS等雜志上發表多篇論文。承擔和參與多項國家973重大研究計劃，國家自然基金重點項目及面上項目的研究工作，在國際神經發育研究領域頗有影響力。