由于吡啶環上氮原子的吸電子作用,環上碳原子的電子云密度降低,尤其在2位和4位上的電子云密度更低,因而環上的親核取代反應容易發生,取代反應主要發生在2位和4位上。
吡啶與氨基鈉反應生成2-氨基吡啶的反應稱為齊齊巴賓反應,如果2位已經被占據,則反應發生4位,得到4-氨基吡啶,但產率低。如果在吡啶環的α位或γ位存在著較好的離去基團(如鹵素、硝基)時,則很容易發生親核取代反應。如吡啶可以與氨(或胺)、烷氧化物、水等較弱的親核試劑發生親核取代反應。