吳瑞：中國旅美生化和分子生物學家的貢獻

作者為康奈爾大學教授，創辦中美生物化學聯合招生項目  

編輯按：
 
2007年7月21日，“中美生物化學聯合招生項目（CUSBEA）”25周年慶祝會在北京大學舉行，CUSBEA創始人、美國康奈爾大學教授吳瑞應邀出席會議。吳瑞回顧了創辦CUSBEA的初衷和過程，并表示，當看到許多當初的CUSBEA學子如今成為世界生命科學領域的頂尖專家、正在為促進中美學術交流、促進中國生命科學發展作出貢獻時備感欣慰。
 
2002年，吳瑞曾撰文介紹了近百年來中國旅美生化和分子生物學家的貢獻，他選擇了1919年、1949年、1979年和1999年來代表整個20世紀。吳瑞在接受《科學時報》記者采訪說：“我們可以預料，在未來的25年里，中國的科學家們將繼續做得更好，將會為世界生命科學的發展作出重要的貢獻。”經吳瑞先生授權，本報在國內獨家刊發這篇文章。

 
1982年5月首屆CUSBEA赴美研究生合影 圖片提供：管俊林

在成千上萬的旅美中國學生中，大約10%是學生命科學的，其中一半可能是學習生物化學和分子生物學的。本文只涉及華裔生化和分子生物學家，不包括相關的生命科學學科，如生理、藥理、遺傳、細胞生物、神經生物、醫學和植物。因為這些學科許多與生化和分子生物學有一定程度的重疊，對于各個科學家是否分類為生化和分子生物學家有一定隨意性，但是根據我的判斷：
 
論文發表記錄華裔生化和分子生物學家的貢獻
 
為了簡化資料收集和寫作，這里選了5種有代表性的國際雜志和4個年度。這5種雜志覆蓋了生化和分子生物學領域。選擇1919，1949，1979 和1999 來代表整個20世紀。應該指出，生物化學只在1910年后才成為生物科學的一個重要領域。我選取這4個年度的理由如下：
 
1910年第一批中國學生留美開始。他們經過競爭性考試，得到庚子賠款基金的資助(庚款于1930年中止)。這些學生選修多個學科，只有少部分是學生化的。到1919年，他們中有些人的名字已經開始在國際學術刊物上出現了。1910至1949年間，多數留美學生都來源于中國大陸。1950至1979年，中國學生主要來源于臺灣和香港。1979年鄧小平訪美與卡特總統會談后達成協議，打開了各種合作項目之門。此后在1980到1999年間，中國大陸到美國留學的學生不斷增加。從臺灣和香港繼續有學生留美，但是約從1985年起，大多數是大陸學生。最好的中國學生化和分子生物學的學生第二波從1982年起，通過中美生化考試和申請計劃(CUSBEA)留美。因為1981年中國沒有GRE或TOEFL考試，美國大學不能評價中國申請者做研究生的能力，因此多數大學不接受中國學生。但是CUSBEA計劃提供了所需要的信息，通過嚴格的考試和面試而支持學生。其后，入選的學生到美國許多主要大學學習；令人欣慰的是CUSBEA留美的學生表現非常好。因此，1984年以后，美國許多大學開始大量接受中國學生，包括許多自己申請的學生。1991年開始，這些學生中許多人獲得了博士學位、完成博士后，在不同大學成為教授。他們中的一些繼續有突出的表現，被國際上認可為所在領域的領先人物。
 
論文的數量可以從一個方面表明中國生化和分子生物學家的貢獻，僅從1919年到1999年間的論文發表統計可以看出。《生物化學雜志》1919年共發表98篇論文，其中2篇（2%）是由中國科學家作為主要作者貢獻的。1979年有1965篇論文，68篇（3.4%）由中國科學家為主要作者。到1999年，5195篇論文中1943篇（37%）包括至少一個中國科學家，842篇（16.2%）是以中國科學家為主要作者。同樣，《科學》雜志1919年有367論文，沒有一篇是中國科學家。而到1999年，在它發表的324篇論文中，19篇（5.9%）是以中國科學家為主要作者。因此，可以很清楚地看到，這些年來，中國科學家在這些主要國際雜志上發表的論文不僅數量增加，而且由中國科學家作為主要作者的論文百分比也在大幅度增加。考慮到華裔在美國的人口百分比約是1%，而華裔科學家作為主要作者在《生物化學》、《細胞》、《生物化學雜志》、《分子生物學雜志》和《科學》等發表的論文比例分別為14.8％、14.0％、16.2％、5.7％和5.9％。
 
我們還可以從另一個側面發現中國生物學家1979到1999年間的貢獻。1999年，中國科學家在《細胞》和《分子生物學雜志》這兩個優秀雜志發表論文的比例，比1979年要高很多。增加的貢獻主要是1979年以后從中國大陸來的。其他3個雜志的趨勢也類似(資料從略)。另外一個顯著發現是，雖然全世界各地的中國科學家都寄論文給這5個雜志，但80%以上的論文是居住于美國的科學家發表的(資料從略)。

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對生化和分子生物學有重要貢獻的華裔科學家
 
目前，在美國的華裔生化和分子生物學家有近萬人，很難計算確切的數字，部分是因為生命科學各個領域之間的界限越來越不清晰了。因此，我選擇生化或分子生物學家主要是依據他們發表論文的雜志和他們研究的主要方向。
 
我自己于1955年開始生物訓練，從1965年起被認為是分子生物學家。依據從事的研究課題，我一直活躍在研究的第一線。作為一名科學家，我積極地參加各種國內和國際的會議。通過這些會議，我有機會接觸許多突出的華裔生化和分子生物學家。我深切意識到不斷增加的中國科學家正在生物科學中作出最前沿的發現。如果要了解這些華裔科學家在生物科學作出貢獻，可以在網絡上找到他們更多的信息。有一些在生平書籍里可以找到(如American Men and Women of Science)，其中包括許多退休或去世的科學家。
 
最著名的生化和分子生物學家的貢獻
 
下面選擇了22位科學家再作稍微多一些的介紹，因為我認為他們對生物科學的進展有最大的影響。另有幾位科學家也屬于這一部分，但是有其他文章對他們有更詳細的介紹。在植物和農業生化或分子生物學，這樣的科學家包括：蔡南海、鄧興旺、賀端華、Hei－Ti Hsu、Teh－Hui Kao、孔憲鐸、George Liang、Jan Sheen、T.C. Tso和楊祥發。
 
以下對22位科學家主要貢獻的介紹依據貢獻的年代分別在A到E部分。名字以英文字母排列。他們作貢獻的地點在名字的最右面的括號內。因為空間有限，對每個科學家只作很簡單的描述。
 
A.1910至1939年
 
吳憲(Wu，Hsien)(哈佛大學醫學院)
 
貢獻:發明“血液分析方法”，以“Folin－吳法”著稱(J. Biol. Chem. 38:81－110，1919；J. Biol. Chem. 41:367－374，1920；J. Biol. Chem. 43:189－219，1920)。
 
影響:他的工作使人們能只用幾毫升(而不是20到50毫升)的血定量分析血液成分，特別是葡萄糖。這有助于加快大鼠研究，加速了Banting和Best發現胰島素。Folin－吳血液分析法在1920到1950年間用于世界上許多病人的診斷和治療的追蹤。
 
B.1940至1959年
 
李卓浩(Li，Choh－Hao)( 加州大學伯克利分校)
 
貢獻:發現和研究幾種重要的多肽激素，如lipotropin、生長激素、ACTH和內啡肽。他發明了方法純化這些激素、測定它們的順序、研究它們的生理功能(J. Biol. Chem. 159:353－365，1945；J. Biol. Chem. 239:1048－1049，1964)。獲得過拉斯卡獎等多項獎。
 
影響:他開創了垂體前葉激素的研究領域，導致對這些激素的重要生化和生理作用有更好的理解。
 
C.1960至1979年
 
黃周汝吉(Huang，Ru－Chih) (加州理工學院；霍普金斯大學)
 
貢獻：她是1960年發現RNA多聚酶的3個科學家之一，用這個酶和豌豆的無細胞體系第一次提供實驗證據表明真核細胞基因組DNA只有一小部分是表達的、染色體上基因轉錄是有選擇性的而且受發育的調節(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 48:1216－1222，1962)。近年，她的研究組集中研究病毒復制并發現了一種新的抗病毒藥物(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:11239－11243，1995)。
 
影響：她發明的研究轉錄調控的體外方法開辟了深入研究基因調節的領域。
 
簡悅威(Kan，Yuet－Wai)(加州大學舊金山分校)
 
貢獻：理解地中海和鐮刀狀貧血的分子機理、發明這些病的獨創性DNA檢測技術(Nature 251: 392－393，1974)。發現DNA多態性并用其信息決定地中海和鐮刀狀貧血基因的關聯性(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 75: 5631－5635，1978)。獲拉斯卡獎。
 
影響：DNA檢測現在已經普遍用于許多人類疾病的診斷、包括產前診斷。DNA多態性現在被用于許多遺傳分析。
 
蒲慕明(Poo，Moo－Ming)(加州大學伯克利分校)
 
貢獻：他對細胞膜上蛋白質運動有幾個先驅性的發現。在神經生物學內，他對于我們理解神經生長、突觸發育、遞質釋放和突觸可塑性的分子和細胞機理有貢獻 (Nature 247:438－441，1974；Nature 388:439－448，1997)。
 
影響：他的工作把定量因素引入現代細胞生物學，開創了幾個新的研究領域，豐富了我們對神經發育的理解。
 
曹安邦(Ts’o，Paul)(加州理工學院；霍普金斯大學)
 
貢獻：第一個顯示核糖體的結構(Biochim. Biophys. Acta 30:570，1958)。近年，他發明了一個很敏感的方法檢測小量血樣本里的循環癌細胞(Urology 49:881－885，1997；Cancer 88:2787－2795，2000)。
 
影響：他發明了重要診斷工具可以早期發現癌細胞和跟蹤治療后果。
 
吳瑞(Wu，Ray)(康奈爾大學)
 
貢獻：建立了第一個依據位點特異引物延長來分析DNA順序的方法(J. Mol. Biol. 57:491－511，1971；Nature 236:198－200，1972)。將用連結子(linkers)和適應子(adaptors)的方法引入DNA操作和克隆(Gene 1:81－92，1976)。
 
影響：他的DNA順序分析方法為許多科學家所改進，特別是桑格(Sanger)，最后導致今天多于50億堿基對的順序解開。適應子用于建造許多載體和cDNA文庫，并用于在細菌或真核動物細胞表達重要基因。 

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D. 1980 至1990年
 
李文華(Lee，Wen－Hwa)(加州大學圣迭哥分校，得州大學)
 
貢獻：發現和克隆第一個人的腫瘤抑制基因，發現這個基因的突變是一些癌癥的主要原因。
 
影響:他的工作給人類癌癥遺傳研究帶來進化。這個知識的應用有益于一些癌癥的診斷、預防和治療。
 
錢澤南(Tjian，Robert)(加州大學伯克利分校)
 
貢獻:發現幾個調控基因表達的增強子特異的轉錄因子(如Cell 35:79－87，1983；Science 238:1386－1392，1987；Cell 101:459－469，2000)。
 
影響：他的工作使我們對轉錄機器有更好的理解，特別是與發育和細胞分化的關系方面。
 
徐立之(Tsui，Lap－Chee)(多倫多大學)
 
貢獻：發現囊性硬化基因;人類第7號染色體的圖譜和疾病基因尋找(Science 230:1054－1057，1985；Science 245:1059－1080，1989)。
 
影響：他用定位克隆發現第一個主要人類疾病基因，并提供了人類基因組的必要性。
 
王倬(Wang，James C.)(哈佛大學)
 
貢獻：理解DNA分子超旋的機理，第一個發現催化DNA變構的拓撲異構酶(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:7024－7027，1987)。美國科學院院士。
 
影響：他的工作導致對DNA分子超旋拓撲結構的理解。這個工作導致針對參與病毒復制的拓撲異構酶進行合理藥物設計。
 
黃以靜(Wong－Staal，Flossie)(國立衛生健康研究院；加州大學圣迭哥分校)
 
貢獻：第一個克隆和解序HIV(艾滋病病毒)并顯示其遺傳多樣性。她還發現HIV新的病毒基因和機理(Nature 312:166－169，1985；Science 229:759－762，1985)。被科學檢索指數(SCI)列為1980到1990年間10位被引用的最多的科學家之一。
 
影響：她的工作加深了人們對艾滋病病毒的進一步了解。
 
E.1991至1999年
 
葉公杼(Jan，Lily Yeh)(加州大學舊金山分校)
 
貢獻：發現幾種鉀離子通道的基因 (Nature 371:119－122，1994；Cell 96:879－891，1999)。美國科學院院士。
 
影響：她的工作推進了對鉀離子如何調節細胞反應的理解。她的工作業提供了用鉀通道開啟和關閉分子做治療疾病的藥物的可能。
 
詹裕農(Jan，Yuh Nung)(加州大學舊金山分校)
 
貢獻：發現Numb蛋白質作為神經發育和非對稱性細胞分裂的細胞內命運決定因子(Cell 76:477－491，1994；Nature 392:775－778，1998)。他發明了一個簡單的檢測體系，可以尋找影響樹突生長和分支的許多基因。美國科學院院士。
 
影響：對理解果蠅神經發育有貢獻，而且這些信息可以應用于脊椎動物。
 
管昆良(Guan，Kun－Liang)(密執安大學)
 
貢獻：發現有雙特異性的蛋白激酶，闡明Ras－MAP激酶通路在細胞內的生化機理(Nature 350:359－362，1991；EMBO J. 13:1123－1131，1994)。獲麥克阿瑟獎。
 
影響：他的工作使人們對哺乳動物細胞內這一重要的信號轉導通路有更好的理解。
 
韓珉(Han，Min)(科羅拉多大學)
 
貢獻：在線蟲C. elegans里闡明Ras－MAP激酶通路。這是ras或癌基因在機體內關鍵作用的第一例(Cell 83:889－901，1995；Cell 94:119－130，1998)。他是休斯研究所研究員。
 
影響：他扎實地確立了ras基因的作用，清楚地表明Ras－Raf不是單獨作用，信號調節是復雜的。
 
何大一(Ho，David D.)(洛克菲勒大學)
 
貢獻：發明一個新的、敏感的定量方法檢測血液和組織中的艾滋病病毒。他的工作使了解艾滋病病毒感染的體內動力學成為可能(Nature 373:123－126，1995；Nature 387:188－191，1997)。
 
影響：他的定量檢測艾滋病病毒方法有利于早期診斷、發明和跟蹤艾滋病病毒感染病人治療的策略。
 
饒毅(Rao，Yi)(圣路易斯，華盛頓大學)
 
貢獻：發現多個系統內細胞遷移導向的保守機理，發現新的軸突導向分子Slit及其在神經細胞遷移的作用(Cell 96:807－818，1999；Nature 400:331－336，1999；Nature410:948－952，2001)。
 
影響：他發現的Slit對神經細胞遷移的導向導致對神經系統內細胞遷移的理解。
 
錢永佑(Tsien，Richard Win-Yu)(斯坦福大學)
 
貢獻：發展敏銳的工具來分析鈣離子通道內與神經和肌肉有關的分子性能，對了解鈣離子信號和突觸的可塑性作出了貢獻(Nature 375:404，1995；Nature 378:623-626，1995)。
 
影響：他發展的敏銳工具使得他的小組以及其他科學家能夠在個別的海馬突觸上研究突觸的傳送性能。
 
錢永健(Tsien，Roger)(加州大學圣迭哥分校)
 
貢獻：發明和應用新的標記分子檢測參與信號轉導的重要細胞信使(Science 279:84－88，1998；Nature 392:936－941，1998；Science 281:269－272，1998)。
 
影響：開辟了檢測重要的細胞通路的新方法，導致對關鍵反應的更好理解。
 
王曉東(Wang，Xiao－Dong)(得州大學西南醫學中心)
 
貢獻:發現幾種由線粒體起源的生化通路，包括細胞色素c和Apaf－1/caspase－9復合體，在哺乳動物細胞執行細胞凋亡(Cell 86:147－157，1996；Cell 91:479－489，1997)。
 
影響:線粒體起源的細胞凋亡通路被認為是哺乳細胞主要的通路，包括神經發育，細胞應急反應，如輻射和癌細胞化學治療等。
 
袁鈞英(Yuan，Junying)(哈佛大學醫學院)
 
貢獻：發現對細胞凋亡起關鍵作用的caspases酶，包括它們在神經退行性疾病的作用(Cell 75:641－652，1993；Science 263:826－828，1994)。
 
影響：她開創了哺乳動物細胞凋亡分子分析的新領域，包括可能用caspase抑制物預防中風和其他神經退行性病變。
 
結論
 
中國生化和分子生物學家在本世紀早期開始有重要貢獻。在1909至1930年間，許多中國優秀的學生獲得庚子賠款到美國接受高等訓練。幾乎所有這個時期的學生都回到中國繼續作出了重要貢獻。本文只包括那些在博士論文階段或在美國工作階段作出杰出貢獻的科學家。
 
1950到1979年，多數學生來自臺灣和香港。其中絕大多數選擇留在美國。但是，隨著研究環境、經費資助的極大改善，1990年以后更多的學生回到臺灣和香港了。貢獻列在B (1940~1959)、C (1960~1979)和D (1980~1990) 部分的科學家主要來自于臺灣和香港。
 
1980到1999年，多數學生來自中國大陸。E(1991~1999)部分列的科學家多來自中國大陸，他們選擇留在美國繼續工作。但是，其中許多人也已經幫助中國推動生命科學的發展。他們已經在教學和國際合作方面作出重要貢獻。他們還與中國的科學家在重要課題上進行了研究合作。
 
作者簡介：
 
吳瑞，1929年生，1955年開始在美國接受生物學訓練，1965年起成為分子生物學家。他建立了第一個依據位點特異引物延長來分析DNA順序的方法，經許多科學家改進，最后導致今天多于50億堿基對順序的解開。1981年初，吳瑞說服美國100多所一流大學接受來自中國大陸的留學生，最終促成CUSBEA項目的實施。如今，很多CUSBEA學子已成為當今世界生命科學領域的頂尖專家，為促進中美學術交流、促進我國生命科學的發展發揮了重要作用。華人生物學家協會日前授予吳瑞“終身成就獎”，以表彰他對中國生命科學發展作出的歷史性貢獻。