庫欣綜合征">庫欣綜合征（Cushing’ssyndrome，CS）又稱皮質醇增多癥，是以高皮質醇血癥為特征表現的臨床綜合征，周期性庫欣綜合征是非常罕見的庫欣綜合征疾病類型，本文報道一例周期性庫欣綜合征，希望為臨床醫生遇到此類疾病時提供參考。
臨床資料
患者，女，30歲，以“臉略變圓、體重增加4年，骨折2年”于2012年12月19日入住本院。患者2008年逐漸出現體重增加，伴臉略變圓、腰圍增粗、碰撞后易出瘀斑。2010年8月下樓時踩空摔倒后出現右小指基底骨折，2012年3月滑倒后出現右肱骨外髁頸骨折。2012年5月3日因反復骨折來本院就診，診為“骨量減少，骨折史，維生素D缺乏”，予碳酸鈣D3（鈣爾奇D）0.6g每天1次，膽維丁乳（英康利）1ml每半月1次，阿侖膦酸鈉（福善美）7mg每周1次。2012年9月3日于本院查血鈣2.41mmo/L，血磷0.84mmo/L，堿性磷酸酶74U/L，甲狀旁腺激素146ng/L，24h尿游離皮質醇282.8nmol(正常值28-276nmol)，促腎上腺皮質激素9.9pmol/L。因甲狀旁腺激素較高，予碳酸鈣D3 0.6g每天2次，骨化三醇0.25μg每天2次，服用7d后甲狀旁腺激素仍為131ng/L。2012年10月29日查血漿促腎上腺皮質激素14.7pmol/L，血皮質醇770.6nmol/L，門診以“高甲狀旁腺激素血癥原因待查？庫欣綜合征?”收入院。發病以來，患者飲食正常，睡眠可，大小便正常，近4年體重增加6kg，身高無明顯變矮。
既往史：慢性蕁麻疼病史4年，高血壓病史8月。
查體：血壓105/65mmHg，體質量指數20.6kg/m2，腰圍84cm，臉略圓，皮膚變薄，鎖骨上脂肪墊（+），無水牛背、紫紋、瘀斑，無痤瘡。唇上少量毳毛。甲狀腺不大。無觸發泌乳。心率70次/min，律齊。棘突無叩、壓痛。入院后完善相關檢查，行骨轉換指標篩查，血鈣2.30mmol/L、磷1.11mmol/L、堿性磷酸酶80U/L，甲狀旁腺激素139ng/L，25羥維生素D3 13.1ng/ml，游離鈣1.12mmo/L，1,25羥維生素D3 123.64pg/ml，I型膠原羧基端肽β特殊序列0.4ng/ml。提示患者存在高甲狀旁腺激素血癥，且存在維生素D營養不良，但鈣、磷水平均正常。雙能X線骨密度儀檢測：L2-4Z值-1.2，股骨頸Z值-1.6，大粗隆Z值-2.4，全髖Z值-1.9，提示骨量減少，但與門診檢查結果相比有改善，結合患者有病理性骨折史，考慮嚴重骨質疏松癥診斷。
因患者多次查甲狀旁腺激素升高，血鈣不高，還考慮亞臨床原發性甲狀旁腺功能亢進或繼發性甲狀旁腺功能亢進的可能，為收集更多證據，行甲狀旁腺定位檢查。甲狀旁腺超聲檢查，雙側甲狀旁腺區未見明顯異常。甲狀旁腺甲氧基異丁基異腈顯像未見明顯異常。定位檢查不支持原發性甲狀旁腺功能亢進，故甲狀旁腺激素升高考慮為繼發性甲狀旁腺功能亢進。因患者病史中曾有臉略變圓、體重增加病史，且有促腎上腺皮質激素升高，故考慮庫欣綜合征能。血皮質醇律示8AM-4PM-0AM分別為668.20、461.47、586.78nmo/L，提示血皮質醇節律消失。小劑量地塞米松抑制試驗24h尿游離皮質醇對照日為1426.0 nmol，小劑量服藥日為1320.7nmol，考慮診斷庫欣綜合征。由于患者較緊張，睡眠欠佳，為排除假性庫欣狀態，行胰島素低血糖試驗，結果不能被興奮，庫欣綜合征診斷明確。
患者血漿促腎上腺皮質激素＞2.2pmd/L，考慮促腎上腺皮質激素依賴性庫欣綜合征。行大劑量地塞米松抑制試驗24h尿游離皮質醇對照日為1856.8nmol，大劑量服藥日為623.0nmol，提示大劑量地塞米松抑制試驗可被抑制，支持庫欣病可能大。垂體磁共振成像動態增強：垂體右翼偏上部小片狀延遲強化減低區，微腺瘤不除外。為明確病變部位在垂體還是異位尿游離皮質醇綜合征，行巖下靜脈取血：經去氨加壓素刺激后，巖下促腎上腺皮質激素/外周促腎上腺皮質＞3，提示促腎上腺皮質激素為垂體來源，垂體瘤診斷明確。右側巖下促腎上腺皮質激素/左側促腎上腺皮質激素大于1.4，提示垂體瘤為右側來源可能性大。因患者在病程中曾24h尿游離皮質醇正常，但入院后24h尿游離皮質醇卻明顯升高，考慮周期性庫欣綜合征可能。監測患者在院期間和出院后24h尿游離皮質醇變化，觀察到患者尿游離皮質醇呈峰谷波動變化，且有三峰兩谷，其峰值分別出現在2013年1月3日、29日和2月15日，谷值出現在1月16日和2月3日，估計其周期約為40d（表1）
討論
患者為青年女性，隱匿起病，慢性病程。患者病程中因滑倒出現肱骨骨折，為低于身高高度出現的非暴力骨折，根據2011版中國骨質疏松診療指，嚴重骨質疏松診斷明確。患者甲狀旁腺激素升高，應首先除外原發性甲狀旁腺功能亢進。但4年前患者逐漸臉略變圓，體重增加，腰圍增粗，皮膚變薄，故臨床上疑診庫欣綜合征引起的繼發性甲狀旁腺功能亢進。人院后查血皮質醇節律消失，24h尿游離皮質醇升高，小劑量地塞米松抑制試驗不能抑制后者升高，定性診斷庫欣綜合征。血漿促腎上腺皮質激素＞2.2pmol/L，大劑量地塞米松抑制試驗能抑制24h皮質醇升高。垂體磁共振成像動態增強示垂體右翼偏上部小片狀延遲強化減低區，微腺瘤不除外。去氨加壓素下行巖下靜脈取血提示庫欣病診斷明確。
患者病情隱匿，以骨折起病，但庫欣綜合征臨床表現不顯著，故考慮亞臨床庫欣綜合征或周期性庫欣綜合征的可能。周期性庫欣綜合征是非常罕見的庫欣綜合征疾病類型，經典的周期性庫欣綜合征的診斷需要觀察到三峰兩谷改變。該患者隨診過程中觀察到三峰兩谷改變，且皮質醇呈周期性變化的趨勢明顯，故考慮周期性庫欣綜合征診斷成立。本患者門診查尿游離皮質醇正常，提示處于其皮質醇正常期，給門診醫生帶來了一定困惑。周期性庫欣綜合征病因不清，可能與腫瘤細胞周期出血、異位腫瘤接受皮質醇反饋、下丘腦促皮質素釋放激素周期分泌、皮質激素結合球蛋白缺乏致促腎上腺皮質和血皮質醇周期波動、異位促腎上腺皮質激素瘤表面表達Ghrelin等激素受體，或細菌感染時（細胞因子增高）促腎上腺皮質激素增高等有關。Memard等觀察到周期性庫欣綜合征患者中庫欣病較常見，這也符合本例患者的診斷。患者高甲狀旁腺激素也可用高皮質醇血癥解釋。高皮質醇血癥時腸鈣吸收減少，尿鈣排泄增加，導致低血鈣，低血鈣可刺激甲狀旁腺分泌甲狀旁腺激素增多。
該患者以體重增加，反復骨折起病，庫欣綜合征外貌不典型，臨床上易被忽視，尤其對于年輕和癥狀不典型者應重視與骨質疏松癥的鑒別診斷，廣大臨床醫生應提高對繼發性骨質疏松的認識。