哈佛華人團隊：納米探針加快老年癡呆癥研究

　　最近，來自馬薩諸塞州總醫院（MGH）和哈佛大學羅蘭研究所的一個研究小組，使用由哈佛大學/羅蘭學院開發的一種專門納米探針，直接測量活的培養細胞內的關鍵蛋白的水平。相關結果發表在國際期刊《Nano Letters》，在這項研究中，研究人員使用這種設備，來記錄老年癡呆癥相關蛋白——淀粉樣β蛋白（A-β）和tau蛋白在神經元和其他細胞（暴露于一種已知可在小鼠大腦中產生老年癡呆癥樣變化的麻醉劑）中的水平。他們的研究結果支持一個觀點：A-β淀粉樣蛋白的生成，是導致老年癡呆癥神經退化特征的第一步。

　　本文第一作者、羅蘭研究所的研究員Feng Liang指出：“為了研究A-β蛋白和tau蛋白的動力學，我們需要一種方法來觸發這兩種蛋白的表達，也需要一種工具來追蹤蛋白表達的動態變化。”

　　在2008年，當前團隊的一些MGH成員表明，在培養細胞和小鼠的大腦中，麻醉劑異氟烷可誘導老年癡呆癥中出現的特征性變化——包括細胞死亡酶的激活和A-β淀粉樣蛋白的產生。2014年，哈佛大學/羅蘭學院的研究人員證明，他們這種納米設備能夠檢測活的培養細胞內的蛋白質水平。當前的研究合并了這些結果，以調查關于老年癡呆癥機制的一個關鍵問題——這種疾病的特征是A-β蛋白的產生，還是生成異常形式的tau蛋白。

　　哈佛大學/羅蘭學院開發的這種尖端設備大約50納米(十億分之一米)寬，比單個細胞小200倍。集成的金奈米棒作為生物傳感器，用于所謂的表面等離子體共振（響應光信號的電子振蕩，可能觸發反映蛋白質結合信號的光學讀數）。靶定特定蛋白質的抗體，可以結合到探針上，以具體測定蛋白質含量。該研究團隊首先證明，可以使用納米等離子纖維尖端探針(nFTP)來量化單個細胞中的蛋白質含量，而不影響它們的活力和生存能力。

　　然后，研究人員使用nFTP設備，在經過異氟烷處理的培養細胞中，跟蹤A-β蛋白和老年癡呆癥形式tau蛋白的水平變化，其特點是過量的磷酸鹽分子。讀數表明，A-β蛋白表達，比磷酸化的tau蛋白水平的增加，領先了幾個小時。該研究團隊隨后表明，雖然阻斷A-β蛋白表達可降低tau水平，但是阻斷tau蛋白并沒有阻止A-β蛋白的初始上升。然而，如果沒有磷酸化的tau蛋白表達，A-β蛋白水平最終開始下降，從而表明在這種A-β蛋白生成過程中的一個序列，刺激了tau蛋白的磷酸化，這進一步促進了A-β蛋白的產生。

　　本文共同通訊作者、羅蘭研究所的Qimin Quan博士指出：“我們以極高的敏感性，把傳統的免疫測定帶進了活細胞。該設備測定大量單細胞的能力仍然是有限的，還需要進一步改進。但其極高的靈敏度、免標記和單細胞能力，使它成為一種獨特的工具，診斷臨床上獲得的有限樣本。”

　　本文共同通訊作者、MGH麻醉、急救護理和疼痛醫學系老年麻醉研究部門主任謝仲淙（Zhongcong Xie）教授補充說：“每年大約有850萬名老年癡呆癥患者需要麻醉和手術護理。了解麻醉如何影響老年癡呆癥背后的機制，需要麻醉學、神經學和工程學專家之間的合作。此外，使用麻醉劑和nFTP設備測量A-β和tau蛋白之間的相互作用，只是第一步。”

　　β淀粉樣蛋白和tau蛋白，都與老年癡呆癥認知障礙的發生與發展起到了作用。2013年9月，來自美國國立衛生研究院NIH的一組研究人員公布了一項成果，揭示出β-淀粉樣蛋白纖維不同的分子結構也許決定于阿爾茨海默癥患者不同的臨床病史和不同的腦損傷程度。這一發現將有助于研發出新型治療方法，提高針對這種常見疾病的診斷和治療效果。

　　2015年3月，美國梅奧診所的研究人員，通過檢測3600多份尸檢大腦樣本，發現功能失調的tau蛋白積累，是阿爾茨海默病患者認知能力下降和記憶力減退的真正源頭。相關研究結果發表在國際權威期刊《Brain》。

　　根據亞利桑那大學（UA）的一項研究表明，酵母細胞有時可逆轉阿茨海默癥等疾病相關的蛋白質錯誤折疊和聚集。這一發現，反駁了“一旦朊蛋白變成聚集形狀，該變化就不可逆轉”的想法。相關研究結果發表在2014年12月的《eLife》雜志。