哈爾濱工業大學Nature發表艾滋病研究重要成果

　　人類免疫系統利用各種適應機制和天然機制來對抗HIV病毒感染及艾滋病。其中最為重要的就是，通過一些稱之為限制因子的廣泛表達蛋白來有效地抑制病毒復制。然而，包括HIV-1在內人類和猿猴的免疫缺陷病毒會編碼一些專門的調控蛋白，使得它們能夠逃避限制因子，由此確保病毒能夠在宿主細胞中生存和增殖傳播。

　　現在來自來自哈爾濱工業大學和清華大學的研究人員，揭示了HIV-1病毒的Vif調控蛋白如何結合到重要的宿主細胞配體和靶標上，最終除去感染細胞的限制因子的機制。這一重要的研究發現在線發表在1月8日的《自然》(Nature)雜志上。

　　領導這一研究的是哈爾濱工業大學生命科學與技術學院的黃志偉(Zhiwei Huang)教授。其主要研究方向為結構分子生物學與天然免疫信號轉導。2011年當選教育部“新世紀優秀人才”。

　　Vif蛋白是由除馬傳染性貧血病毒之外所有的逆轉錄慢病毒所編碼的一種病毒輔助蛋白。HIV-1病毒編碼的Vif蛋白將限制因子胞嘧啶脫氨酶 APOBEC3G招募到到包括支架蛋白Cullin5(CUL5)、底物接頭蛋白ElonginB(ELOB)和ElonginC(ELOC)形成的泛素連接酶E3復合物處，促進APOBEC3G聚泛素化和降解，由此抑制APOBEC3G介導的細胞防御。

　　此外，近期有研究發現HIV-1 Vif還同時劫持另一個宿主蛋白CBF-β形成了Vif–CBF-β–CUL5–ELOB–ELOC復合物。由于其在HIV感染中發揮極其重要的作用，Vif被視作為是抗HIV-1藥物的一個極好的靶點。

　　在這篇文章中，研究人員報告了由Vif–CBF-β–CUL5–ELOB–ELOC復合物的首個晶體結構。這一晶體結構顯示，Vif通過兩個結構域與CBF-β、CUL5和ELOC相互作用，組織形成了這一五聚物復合物，因此在這一復合物中占據了重要的核心位置。Vif通過一個較大結構域(α/β- domain)與CBF-β結合。相比之下CBF-β只與Vif接觸，似乎發揮了伴侶蛋白樣的作用，幫助了Vif折疊成活化構象。有趣的是，研究人員發現 Vif是模擬了SOCS2，通過另一個較小的結構域(α-domain)與ELOC和CUL5相互作用。SOCS2是參與生長激素下游信號的一種CRL泛素連接酶底物受體。這表明兩種蛋白均采用了一種類似的機制來招募CRL5。此外，Vif有一個獨特的鋅指模體定位在兩個Vif結構域之間，沒有與其他蛋白質接觸，但卻對α-domain構象起穩定作用，其有可能在Vif–CUL5互作中發揮了重要的作用。

　　這些研究數據揭示了Vif劫持CBF-β和CUL5 E3連接酶復合物的結構基礎，從而為設計出新型的抗HIV藥物奠定了理論基礎。