唑來膦酸作為第3代含氮雙磷酸鹽類藥物的典型代表，近年來被廣泛應用于腫瘤及其他原因引起的骨并發癥的治療。但隨著藥物應用的增多，相應的不良反應也相繼出現。本文報告1例曾接受唑來膦酸治療的多發性骨髓瘤患者拔牙后導致頜骨骨壞死的病例，探討對應用此藥物的患者進行口腔有創操作前的提前預防及頜骨壞死發生后的早期診斷及積極治療方案。
1.病例報告
患者，男，62歲。因右下后牙拔除后傷口不愈合伴疼痛10個月，2018年8月于我科就診。患者被診斷為多發性骨髓瘤，經積極地化療治療后（2014年3月～2018年8月），至今疾病處于穩定狀態。患者自2015年8月開始每月接受唑來膦酸鈉的輔助治療，4mg/次，直至2017年8月停藥。2017年10月患者為骨髓移植做準備期間，因46、47、48固定義齒松動III度、牙齦反復腫脹，在外院拔除46、48，術后滲血較多、疼痛明顯，拔牙創久未愈合，伴局部牙齦溢膿，偶有下唇麻木。
專科檢查：46、47、48缺失，拔牙創面凹陷未愈合，牙槽骨暴露，呈黃褐色，觸之疼痛明顯，與周圍軟組織之間有明顯界限，邊緣牙齦紅腫，頰舌側牙齦顏色正常。口腔頜面部錐形束CT（CBCT）示（圖1）：右下頜骨缺牙區局限性骨質破壞，波及下牙槽神經管，牙槽突缺失，周邊骨小梁增粗、結構紊亂，死骨與正常骨質界限不清。其他缺牙部位骨質正常。
2.討論
多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種克隆性漿細胞惡性腫瘤，約占血液系統惡性腫瘤的10%；臨床表現多樣。骨痛是最常見臨床表現之一，可伴隨高血鈣癥、腎功能不全和貧血等癥狀。研究表明，80%多發性骨髓瘤患者均發生骨損害，主要累及腰椎、胸椎、肋骨、四肢長骨、盆骨及頭顱骨；以頜面部骨質破壞為主要表現的MM較少見，一般表現為頜面部軟組織腫脹疼痛、頜骨腫塊、感覺異常及鄰近牙齒相關問題。
MM細胞主要通過分泌多種細胞因子，以激活破骨細胞，進而導致溶骨性病變、病理性骨折及全身性骨質疏松等。本例患者在MM病程中并未出現頜骨損害，而是在應用唑來膦酸后由拔牙這一有創操作所引發，且骨壞死范圍局限于拔牙創面。唑來膦酸（zoledronic acid，ZOL）作為雙膦酸鹽類藥物（bisphosphonate，Bps）含氮類第3代的典型代表，是具有雜環結構的雙膦酸鹽，可以削弱惡性骨溶解，從而打破骨破壞循環，已被廣泛地應用于腫瘤及其他原因引起的骨并發癥治療中。
唑來膦酸還可以通過多種機制來發揮抗腫瘤作用，在臨床上與其他藥物聯合應用具有一定的耐受性和安全性。對多發性骨髓瘤患者進行常規化療的同時，運用唑來膦酸鈉進行聯合治療，能顯著提高其臨床療效，改善其血鈣的水平，減輕其全身骨骼疼痛的癥狀，有助于提高患者的生活質量和延長患者的生存期。
鄒亞楠等通過牽引大鼠左側上頜第一磨牙建立牙根吸收動物模型，局部注射第2代與第3代膦酸鹽類的實驗，證明Bps可減輕牙根吸收程度，預防牙根吸收，減緩正畸牙齒移動。唑來膦酸常見不良反應有發熱、乏力、寒顫、骨骼酸痛、肌痛等流感樣癥狀，同時可能伴有腎功能損害及惡心嘔吐。雙膦酸鹽相關性頜骨壞死（bisphosphonate related osteonecrosis of the jaws，BRONJ）作為嚴重不良反應于2003年由Marx首次揭示，其臨床表現為死骨暴露、流膿、軟組織腫脹及疼痛等。
2007年，美國口腔頜面外科醫師協會（American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons，AAOMS）提出了BRONJ診斷標準：①當前或之前有Bps用藥史；②頜骨壞死病程持續8周以上；③否認頜骨放療史。符合以上3個要求者，可診斷為BRONJ。
近年來，隨著Bps長期應用，頜骨骨壞死這一嚴重并發癥的報道越來越多，其發病機理至今仍不明確，可能的機理如下：①雙膦酸鹽能特異性地與骨質中的羥基磷灰石結合，抑制因破骨細胞的增殖及活性增加而導致骨吸收，干擾正常骨代謝，使骨生成-吸收平衡發生失調，進而導致死骨的形成。②雙膦酸鹽可發揮抗血管生成作用，通過下調血管內皮生長因子的表達，有效抑制血管內皮細胞活化、遷移和增殖等，導致血管生成受到抑制，血液循環受阻，軟組織和骨組織供血不足，發生壞死的可能性大大增加。③雙膦酸鹽可引起系統性免疫功能障礙，在多種因素共同影響下，微生物感染持續增加，最終發生骨壞死。
臨床醫師在使用Bps前必須對其不良反應加以足夠重視，長期使用Bps的患者應保持良好的口腔衛生環境，時刻注意口腔病變（不明原因的牙痛、牙松動及牙齦變化等）。Saldanha等提出對有Bps用藥史的患者進行牙拔除術應謹慎，可在不影響疾病治療的前提下停藥3個月后進行治療。黃如冰等則認為，由于Bps藥物半衰期長達10年，停藥3個月并不能減輕發生頜骨壞死的機率，如非必要，不建議停藥治療；不可避免的口腔有創操作治療結束后需進行口腔定期隨訪。
BRONJ可能發生于治療結束后的任何時期。對于正在使用及有使用過該藥物史的患者拔牙指征仍不明確。由于BRONJ發病群體的特異性，一旦出現癥狀，全身支持治療十分必要；在全身癥狀穩定后，考慮治療方案包括保守治療、手術刮治和頜骨切除等。劉濟遠等使用唑來膦酸注射結合拔牙法建立大鼠動物模型，通過靜電紡絲技術構建搭載BMP-2纖維膜，將其覆蓋于拔牙窩內；實驗證實搭載BMP-2纖維膜可隔絕感染、引導軟組織再生、促進骨重建，并有效防治BRONJ，但其具體機制尚不明確，仍需進一步實驗研究。
BRONJ發病率不高，但由于其主要發病人群為中老年人，加之嚴重的臨床表現，就目前的診治手段仍難以治愈，故預防優于治療。因本例患者年紀大，長期飽受化療之苦，身體狀況不佳，故家屬選擇保守治療。囑抗生素治療，口腔氯己定含漱液漱口，6個月后骨壞死創面改善，疼痛減輕；定期隨訪。
綜上，臨床醫生在應用Bps治療前應總覽全局、權衡利弊，建立嚴謹的口腔預防和外科治療程序。