國產質譜產業化難？CEMS聯用等接口或為其提供彎道超車

　　質譜儀全球市場增長良好，國內市場國際巨頭壟斷

　　全球質譜市場2015年實現了49.483億美元的產值，2016-2022年間該市場規模將8.1%的年復合增長率增長。質譜主要的三大應用領域是生物醫藥、食品和環境，其中制藥領域占全球市場最大的份額。

據來源：zion marketresearch

　　2014年我國醫藥產業市場規模達到了2.45萬億元，僅次于美國位列世界第二，但是人均用藥量還不到美國的七分之一。國內中高端質譜超過40%的需求來自于制藥和生物技術相關的領域，這些設備幾乎全部需要進口，2016年質譜儀進口金額高達5億美元。

數據來源：中國海關數據、中國產業信息網

質譜研發難度大，生產工藝要求高，彎道超車需要尋找新的方向

　　全球質譜市場基本由安捷倫、賽默飛、島津、沃特世、布魯克、sciex等巨頭壟斷。由于應用領域的不同，對于質譜的分辨率、串級能力、分析速度、定性能力和成本的需求不同，各類的質譜應運而生。

主流質譜及廠家（不完全統計）

資料來源：奇跡之光

　　質譜儀器研發投入大、技術創新難度大。雖然近年國家重大專項對質譜研發大力支持，每年的ZL申請也在增加，在2016年國內質譜ZL申請達到2125個，但是在ZL轉化、生產工藝和核心ZL上仍然落后，全面掌握質譜相關的精密機械、精密電子、電子離子光學、軟件、自動控制等技術的團隊較少，具備高性能質譜產業化能力的企業更少。國產質譜儀的發展還需要較長的時間。國內企業如果想彎道超車，需要在新的方向做出探索與嘗試。

數據來源：soopat

質譜聯用LC-MS發展成熟，CE-MS聯用技術瓶頸有突破，市場拓展潛力大

　　HPLC高效液相色譜已經發展非常成熟，不是一個新領域，無需贅述。毛細管電泳儀自1937年Tiselius發明U型管電泳裝置至今已有80年歷史，1988年貝克曼公司生產的第一臺商用毛細管電泳儀問世（2011年6月30日貝克曼被丹納赫以68億美元收購，ABSciex公司也是丹納赫的子公司，2013年貝克曼毛細管電泳業務轉給ABSciex）。

　　CE與HPLC相比，它的優勢在于它只需要較少的樣品制備，分離速度快，并且毛細管色譜柱不會像HPLC色譜柱那樣堵塞。但是CE在制藥行業中并未廣泛使用，是因為長期以來和質譜聯用的interface技術并沒有很好的解決，限制了CE在科研和臨床上的應用。雖然高效液相色譜仍然是最廣泛使用的分離方法，但毛細管電泳仍具有優于高效液相色譜的優點，隨著接口技術的改良，CE-MS分析有較大的市場拓展潛力。

參考資料：PudMed

CE上游寡頭壟斷， CE-MS離子源切入高端分析市場是重要突破口

　　目前，CE的生產商主要集中在美國，其中國內外市場上最普遍使用的單通道毛細管電泳儀主要是原Beckman和Agilent的產品。Lumex的毛細管電泳儀在俄羅斯及部分歐洲國家占據一定的市場份額。國內市場仍然依賴進口設備。國內的華陽利民、通微分析、凱奧科技、睿科、邁瑞等也陸續推出自主研制的毛細管電泳儀，但是與進口設備的性能仍有差距。

毛細管電泳儀及相關部件生產商

數據來源：Annual review of capillary electrophoresis technology in 2016；Chinese journal of chormatography

　　CE -MS接口技術是實現聯用的最關鍵部分,其中由于ESI自身的優勢以及LC-ESI-MS接口技術的成熟,使得ESI離子源的接口在CE-MS聯用裝置中占據了主導地位。CE-ESI-MS接口主要分為有鞘流液( sheath flow) 和無鞘流( sheathless)兩種，兩種接口各有優勢。

　　因為易導電、揮發性較強且易電離的鞘流液的加入，鞘流接口裝置產生的電泳及電噴霧都較穩定,是最早實現商品化的接口技術。早期安捷倫的技術主要使用的是同軸三通的鞘流接口。但是，鞘流液的加入對樣品產生了稀釋作用，降低了質譜檢測的靈敏度,且鞘流液也容易使出口端的樣品發生擴散，影響出峰的峰型及分離效率, 這是目前鞘流接口存在的主要難題。后期的貝克曼和908Devices利用半透膜和微流控管道的技術做了改良，也推出了產品，但是在分離效率和穩定性上都有各自的缺陷，導致應用端并沒有太大的發展。

同軸三通鞘流液接口裝置示意圖

圖片來源：Capillary electrophoresiselectrospray ionization-mass spectrometry interfaces : fundamental concepts andtechnical developments.

　　但近年美國在CE-MS聯用的interface方面有了技術突破，導致一些新的應用方向的開發成為可能。圣母大學的Dovichi課題組研究了一種利用電驅動鞘流液的自動化鞘流CE-MS接口裝，設計的電驅動的鞘流液裝置在不加入分流裝置的情況下就可以產生用于輔助噴霧的流量更小且穩定的流體,加電壓的方式也更利于自動化調控和使用。授權給美國公司CMP實現商品化,并逐漸應用于藥物、蛋白質、多肽、多糖等多類復雜生物樣品的分離與檢測中,在某些方面表現出比傳統LC-MS更加優良的分析性能。

圖片來源：Simplified capillary electrophoresis nanospray sheathflow interfaces for high efficiency and sensitive peptide analysis.

CE interface生產廠商

數據來源：奇跡之光

質譜前端接口也可作為臨床市場的切入點

圖片來源：Bing

　　由于臨床應用對于上樣的要求比較高，需要做到樣本前處理簡單，樣本處理的一致性高。此外，樣本的鹽離子對質譜檢測會造成影響，因此目標檢測物質純化/分離的效果要求高。對此，國內的一些公司以此為切入口也做了一些有意思的產品。

　　杭州有公司在做MALDI-TOF前端的上樣芯片，利用半導體納米技術替代傳統的質譜靶板，提高產品的穩定性和一致性，有特異性富集的功能，能夠顯著提高檢測的靈敏度。芯片屬于一次性耗材，成本也比較低。配合自主研發的試劑盒應用在液體活檢領域，也有非常好的市場潛力，屬于從前端上樣切入的公司，拓展了自己的道路。

　　北京也有一家公司做小型質譜，其核心在于前端上樣的電離盒，極大地簡化了樣本前處理的過程，并且電噴的穩定性較高。其電離盒屬于一次性耗材，解決了臨床在樣本處理困難的問題。

無論是儀器還是接口，應用開發才是根本

　　生物質譜產業發展多年，其分析蛋白和小分子的能力受到廣泛認可。但由于質量分析器和檢測器需要的空間占比較大，而且儀器成本昂貴，精密儀器維護要求高，大部分都是應用于科研和藥物研發。質譜儀的技術牢牢掌握在海外的國際巨頭，近年來在臨床應用方向的拓展給了國內企業一個新的發展空間，質譜在往小型化發展，樣本處理也需要符合臨床的實際需求。在質譜聯用技術方面，成熟的LC-MS短時間內仍然會是主流，但是CE-MS離子源的技術突破也將帶來一波新的浪潮。

圖片來源：biolabdiagnostics

　　但是無論是做儀器還是接口，始終是需要圍繞應用來走。在核酸檢測方面可以應用在病原檢測、甲基化檢測、遺傳病篩查和液體活檢等；在代謝組學方面可以做維生素檢測、分子藥物代謝監控、神經系統疾病及代謝疾病的生物標志物篩查等；在蛋白質組學方面可以應用在蛋白藥物的肽指紋圖分析、電荷一致性分析等表征分析。針對這些不同的應用場景開發一些有獨特優勢的接口技術，形成細分市場的壁壘。只有開發應用足夠多，市場足夠大，才能迎來新的發展機會。