基因測序公司誤診引發命案，NGS診斷標準化該何去何從？

　　2007年，美國最大的分子診斷公司Quest Diagnostics子公司——Athena Diagnostics 給患兒Christian Millare進行了SCN1A基因突變檢測。2008年5月1日，兩歲的Christian疾病發作并不幸去世。此后死亡患兒母親Amy Williams 通過咨詢專家和查閱發表的文獻，再結合Christian的病歷，她堅信兒子的生命不應該這樣過早的結束。8年后，Williams對Quest 診斷公司和 Athena診斷公司提出了訴訟。

　　上個月，Williams在美國南卡羅來納州里奇蘭縣第五司法巡回法庭上提出了該訴訟，稱由于Athena診斷公司未遵循聯邦實驗室的規章制度對基因突變進行準確分類，從而導致她兒子癲癇發作并引發后續的治療，最終病情惡化導致死亡。

　　基因測序公司未正確分類突變體，導致患兒死亡

　　2007年，Christian的醫生將其血液樣本送往Athena公司以檢測SCN1A基因突變。根據文獻，周所周知，SCN1A基因突變與Dravet綜合癥相關。Dravet綜合癥是癲癇的一種，影響著21000名嬰兒。Dravet綜合癥嬰兒患者在出生幾個月后開始癲癇發作，發育遲緩。Dravet綜合癥基金會估計，大約80%的患者攜帶SCN1A突變。

　　在本次案例中，Williams指責Athena公司將她兒子的SCN1A突變當做不明變體（VUS）處理，這意味著在2007年該診斷實驗室沒有足夠的證據證明該突變和癲癇的關聯及確定其是否為良性。Williams稱當時實驗室沒有足夠的證據表明該突變是她兒子的致病因素。該訴訟引用了2006年與2007年發表的兩篇文章，其中一篇論文提及Christian的特殊突變已在研究中，且在其他癲癇患者中也發現了該變異。2007年發表于《Brain》雜志的論文作者之一是Athena公司的遺傳學首席董事Sat Dev Batish。

　　此外更加復雜的是，Williams表示，2007年6月份Athena公司發布的不明變體報告對她不利。在尋找兒子死因多年后，她終于在2014年了解了實情——2014年秋天她獲得了Athena公司的原始不明變體報告，并了解到該公司目前已將SCN1A突變歸為致病突變。但2015年Athena公司發布了一份報告，并發表文件證明目前實驗室所使用的變體分類方法與2007年的相同。

　　在本次投訴中，Athena公司無法提供額外的信息來支持這種變體重分類未違反美國臨床實驗室改進修正法規（CLIA）——所有實驗室進行人類測試時必須遵循的聯邦監管標準。CLIA要求實驗室應有足夠的系統給醫生提供測試結果及跟蹤整個分析過程。此外本次訴訟還強調了CLIA要求實驗室必須提供額外的信息，以確保測試結果的準確性。

　　指導多個臨床實驗室的Girish Putcha說，“根據此項訴訟，Athena公司似乎犯了一系列的錯誤，雖然最初的錯誤可能源于人類，這樣看來他們似乎并不遵循自己的變體分類方案。”

　　訴訟書中指出，根據Athena公司2007年的變體分類標準，Christian攜帶的突變應被認為是“意義不明的氨基酸變化”，而不是不明變體（VUS）。2010年，Athena公司發起了“Athena Insight”項目，主要負責調查致病變異并分為7類。

　　Putcha說，“該公司發現錯誤并修改最終報告后未及時通知患者及其家屬，而是蓄意隱瞞錯誤或延遲通知，這不僅對病人，對很多人來說都特別讓人不安。”

　　本次投訴進一步指出，“2015年之前，Quest 和Athena公司就意識到大量患者受SCN1A突變分類錯誤的影響。”如果訴訟繼續進行，陪審團下一步將判定2007年文獻中是否有足夠的證據證明Christian攜帶的突變與Dravet綜合征相關。

　　引發深思：突變體的分類、解釋、報告及數據庫標準該何去何從？

　　當談及此次訴訟時， Quest公司拒絕討論未決訴訟。Williams將起訴該公司已獲懲罰性賠償，同時她更希望看到法律作出改變以要求實驗室更加負責。

　　北卡羅來納大學法學教授John Conley告訴Genomeweb網站說，“如果這則案例繼續下去，將對基因測序實驗室提供的標準治療帶來影響，但如果Athena公司 沒有過失，Christian就不會死。”生物技術和知識產權法律專家Conley說，“這對我來說是最大的挑戰，它涉及到了基因測試和結果之間的聯系，而且這種關聯很復雜，事實很難解釋也很難證明。”

　　目前為止，實驗室如何分類和解釋檢測到的變體以及如何生成報告還沒有標準的規定，對此，美國醫學遺傳學和基因組學學院于2008年和2015年制定了標準，然而認證機構認為實驗室應自愿采用這些標準，并沒有強制要求實驗室的變體分類過程和數據報告公開透明。雖然目前法律幫助患者獲得更多的試驗結果，但在遺傳學領域中，變體的解釋和報告標準仍在不斷發展，而行業參與者、監管者及醫生（將信息反饋給患者）之間幾乎沒有什么協議。如何在報告中納入信息？報告直接反饋給患者還是醫生？尤其是當涉及不明變體的時候，這些都沒有明確的規定。

　　杜克大學基因組測試政策及倫理學專家Robert Cook-Deegan說，“這個案件暴露了當今基因測序領域令人難以置信的缺陷：實驗室如何解釋特定變體與疾病的關聯以及如何公開這些信息？這些信息如何進入公眾數據庫？如何到達患者手中？據我所知，Christian案例從未在文獻中報道過，一個孩子死于誤診，而系統卻完全沒有注意到，只能說明它沒有被納入到任何的數據結構中。”