基因測序前景：上游市場增速放緩中下游市場潛力巨大

　　基因測序服務市場增速快，預計2016年超過測序儀器市場。據Markets&Markets預測，2014-2020年上游市場中測序儀的復合增長率是15.4%。中游測序服務市場重資產、技術附加值低，將是產業鏈中增速最快的，據BCC Research預測2011-2016年復合增長率為29%。下游生物信息學分析市場輕資產、技術附加值高，據Frost&Sulivan 預測2012-2018年復合增長率為22.7%。

　　表5. 基因測序市場現狀

　　圖14. 基因測序市場增速預計

　　測序服務產品主推無創產前診斷、腫瘤診斷與個性化治療

　　目前中下游市場主要應用領域有無創產前診斷，腫瘤診斷與治療、遺傳病風險評估和輔助生殖等。其中無創產前診斷較為成熟，腫瘤診斷與治療預計很快將商業化，遺傳病風險評估市場仍需要培育。不同領域按照技術成熟度高低，分布在不同的生命周期中。

　　圖15. 測序產品技術發展生命周期

　　測序產品主要應用領域有不同級別的市場規模，其中腫瘤診斷和指導個性化治療是最大的未來市場，預計規模可達千億級別。

　　表6. 基因測序產品介紹

　　測序產品可分為臨床級產品、消費級產品和研發級應用，按是否通過藥監局批準和技術成熟程度高低區分。

　　臨床級產品需經藥監局批準，市場成熟度最高，同時也是種類數量最少的產品。美國臨床級產品主要包括2013年11月獲批的Illumina公司關于囊胞性纖維癥(Cystic Fibrosis)檢測產品，2015年2月獲批的23andMe公司關于布魯姆綜合征(BloomSyndrome)檢測產品。中國臨床級產品目前僅有無創產前診斷，華大基因、貝瑞和康、達安基因和博奧生物斬獲cFDA資質。目前測序產品多處于消費級和研發級，充實人類對疾病的認識，為醫生的診斷治療提供指導。

　　■ 無創產前診斷：胎兒產前診斷技術的革命性創新，市場遠未飽和

　　背景介紹：測母體血漿中胎兒游離DNA，預測常見染色體病變

　　無創產前診斷（NIPT）需采集5mL孕婦靜脈血，從中提取源于血漿的游離DNA，通過比較NGS測序得到的序列片段匹配到各條染色體上的數量，判斷胎兒發生染色體非整倍體的風險率。臨床上常見的染色體非整倍體包括21-三體綜合征（唐氏綜合征）、18-三體綜合征（愛德華氏綜合征）、13-三體綜合征（帕陶氏綜合征），以及一些性染色體三體型及X單體型，而染色體非整倍體對寶寶的健康有著深遠的影響。其中，唐氏綜合征的發病率高達1/800-1/600，患兒表現為先天智力低下、生長發育遲緩，常伴有五官、四肢等方面畸形。這類疾病迄今為止無法根治，最好通過產前篩查和產前診斷來進行預防。

　　檢測意義：胎兒產前診斷技術上的革命性創新

　　傳統血清學篩查、胎兒頸部透明帶超聲準確率為60%-80%，而絨毛膜穿刺、羊水穿刺、臍靜脈穿刺雖然準確率為99%，但有1%左右的流產風險，且大部分檢查時間在孕晚期。無創產前診斷通過孕婦外周血檢測，避免了穿刺等帶來的流產風險，同時一次性檢測所有染色體非整倍體異常準確率達99.9%，可替代現有檢測手段，是胎兒產前診斷技術上的革命性創新。

　　無創產前診斷市場遠未飽和，尚存10倍增長空間

　　無創產前篩查目前在我國市場規模為10-20億，滲透率只有約3%。滲透率較低有兩方面原因，一是在衛計委只指定NIPT在少數醫院和檢驗中心開展，二是目前價格偏高（終端2000元/例）。預計未來隨著終端的普及和價格的降低，NIPT滲透率將獲得明顯提升。預計該市場空間在200億左右。

　　保險公司和政府補助共同推動我國NIPT行業發展。目前不少保險紛紛與測序公司合作，提供NIPT相關保險。2011年開始華大基因便與中國人壽、中國人保合作，對NIPT出現的假陰性予以賠付。2013年貝瑞和康與保險公司合作，漏診賠償金額40萬。深圳市政府生物產業發展專項資金給予為期三年（2013-2015）三千萬元的資助，生育保險參保人接受檢查由生育保險基金支付每人次400元，參保人個人實際支付705元。濰坊市自2012年6月起，在全市對傳統篩查高風險的孕婦開展無創檢測項目，由市縣財政進行補貼，受檢者個人僅需承擔800元的費用。天津市衛生局把NIPT納入天津市出生缺陷防控體系二級預防中的產前篩查項目。山東省：政府補助40%的費用。

　　美國NIPT較中國應用時間長、滲透率高，但也仍有較大增長空間。目前美國以高風險婦女（35歲以上，有相關既往病史或健康問題）做NIPT較多，但醫學發現，唐氏綜合癥主要在未滿35歲的低風險婦女中發現，因而在低危人群中仍有較大增長空間。

　　圖16. NIPT在美國高危/低危人群中的滲透情況

　　NIPT是染色體數目層面的檢測，并非具體到堿基序列，技術壁壘低，是基因測序中競爭最為激烈的領域。目前華大基因、貝瑞和康約占90%市場份額，基本平分。未來擁有產科醫院渠道和成本優勢的企業將有望勝出。

　　■ 腫瘤診斷與治療：預測患癌風險，制定個性化治療方案，監控治療過程

　　背景介紹

　　腫瘤是一種由特定基因上的突變導至細胞異常增生所引起的疾病。目前已發現了多種基因突變與腫瘤之間的密切聯系，突變基因可指導靶向用藥。腫瘤基因組檢測主要包含以下三個范疇：生殖系基因組檢測、癌癥組織基因組檢測、外周血游離DNA檢測。

　　1.生殖系基因組檢測。生殖系基因組即人先天所攜帶的基因組，而非由后天突變獲得。這一項主要用于腫瘤疾病易感性分析、相關藥物效果及毒副作用分析。全基因組關聯分析（GWAS）研究提供了大量的腫瘤易感性相關位點，這些位點單個來說大都判別性較差，但多個位點綜合也可以提供較多信息。理論上先天基因組測序應該使用出生時采得的細胞樣本最為準確，實際通常檢測DNA來源于唾液或外周血中的白細胞。

　　2.癌癥組織基因組檢測。對于病人腫瘤組織的基因組測序可以用來確診癌癥，或對于不同類型的癌癥進行分型，幫助醫生決定采取對應的治療方案。比如，針對上皮生長因子受體（EGFR）突變的直腸癌靶向藥物在KRAS基因存在突變時效果較差。近年來隨著腫瘤基因組計劃（TCGA）的開展，得到了大量不同種類癌癥的基因突變譜。腫瘤基因組信息通常和先天基因組信息結合起來使用，共同提供治療方案指導。

　　3.外周血游離DNA檢測。由于癌癥組織的樣本通常要通過手術才能得到，在實際應用中有一定困難。近期的研究熱點是利用外周血中包含的腫瘤基因組信息。腫瘤組織由于其快速增長及凋亡，會向周圍環境釋放大量游離DNA并滲透至血液中，也有一些癌細胞會脫離組織滲透進血液之中，并隨血液流向其他組織，造成癌癥擴散。因此外周血中腫瘤基因組信息的來源包括兩類，一是游離DNA，二是游離癌細胞。關于這兩者的研究都有開展，不過游離DNA測序看來應該更有前景。事實上，目前廣泛開展的唐氏綜合癥無創產前篩查就是針對血液中的游離胎盤DNA進行的測序，兩者在樣本處理上并無本質區別。

　　檢測意義

　　1.生殖系基因組檢測主要有兩個意義：一是評估個體罹患腫瘤的風險，進而通過采取早期預防及干預性治療避免癌癥的發生，最為經典的是女性乳腺癌/卵巢癌的BRCA基因篩查；二是評估腫瘤患者對常見腫瘤藥物的療效及毒副作用反應，輔助臨床醫生為癌癥患者選擇合適的治療藥物，實現患者的個性化治療。

　　2.外周血游離DNA檢測的意義更大，可以應用于癌癥診斷到治療的各個階段，具有廣泛的前景。

　　首先，對于健康人群的早期篩查，外周血游離DNA可以作為常規體檢項目。一旦發現血液中游離DNA的含量升高，通常意味著有癌癥或者其他自體免疫疾病發生的可能。進一步進行基因組測序如果發現癌癥相關基因組突變，則可以與其他診斷項目綜合判斷癌癥的可能性。

　　其次，對于癌癥病人，外周血游離DNA測序可以取代組織樣本進行癌癥分型，以確定治療方案及預后。在治療過程中，游離DNA檢測還可以用來監測治療效果。比如，手術后如果癌癥組織清楚的干凈，那么將不會檢測出游離DNA；反之，如果仍有較高的游離DNA含量，并且含有對應的癌癥相關突變，那么意味著癌癥組織并未完全清除或者已經擴散到了其他組織。

　　最后，游離DNA檢測還可以監控癌細胞的進化，檢測其是否進化出抗藥突變。

　　■ 腫瘤個性化治療將是精準醫療的首要應用領域

　　腫瘤具有異質性和復雜性，臨床呈現難以治愈的現狀，傳統醫療臨床無效率高達75%。隨著靶向用藥開發和測序技術的發展，腫瘤個體化治療已成為現代醫學的發展趨勢。個性化用藥以疾病靶點基因診斷信息為基礎（伴隨診斷），以循證醫學研究結果為依據，為患者提供接受正確治療方案的依據。臨床研究證實，通過檢測腫瘤患者生物樣本中生物標志物的基因突變、基因SNP分型、基因及其蛋白表達狀態來預測藥物療效和評價預后，指導臨床個體化治療，能夠提高療效，減輕不良反應，促進醫療資源的合理利用。

　　腫瘤用藥是我國的重要衛生支出方向，并呈逐步增長態勢。我國每年約300萬人死于癌癥，腫瘤治療花費高，是患者和醫保部門的主要負擔。預計未來會有大量投資進入腫瘤個性化用藥領域。基于對多種疾病的理解、技術可行性及發展時間判斷，預計腫瘤的個性化用藥有望最早實現。

　　圖17. 腫瘤精準用藥市場規模最大，有望最快實現個性化治療

　　腫瘤的發生發展與上千種基因相關。目前腫瘤基因組已發現2000個已知和潛在的基因靶點，上百個腫瘤驅動基因已被確證。

　　圖18. 腫瘤基因組有上千個已知和潛在靶點（左），上百個腫瘤驅動基因已被確證（右）

　　我國衛計委于今年7月發布《腫瘤個體化治療檢測技術指南（試行）》，推薦腫瘤患者治療前進行基因檢測，指導醫生用藥方案。我國目前已上市的靶向藥物較歐美較少，故推薦個性化用藥種類和數量明顯低于歐美。預計未來隨著新靶點的發現和更多靶向藥物的上市，該領域的市場空間有望明顯提升。

　　表7. 腫瘤個性化用藥方案（依托基因檢測）

　　■ 輔助生殖：選擇健康胚胎，提高試管嬰兒成功率

　　背景介紹

　　種植前基因診斷 (Preimplantation Genetic Diagnosis，PGD)主要用于檢查胚胎是否攜帶有遺傳缺陷的基因。它是在試管嬰兒技術基礎上出現的，精子卵子在體外結合形成受精卵，并發育成胚胎后，要在其植入子宮前進行基因檢測，以便使體外授精的試管嬰兒避免一些遺傳疾病。胚胎植入前遺傳學篩查(Preimplantation Genetic Screening，PGS)指在胚胎植入著床前，檢測早期胚胎染色體數目和結構的異常，通過比對分析胚胎是否有遺傳物質異常。

　　檢測意義

　　胚胎遺傳篩查的優勢在于顯著提升試管嬰兒的胚胎移植成功率；降低自發性流產；提高懷孕率；確保單個胚胎的轉運從而降低多胚胎的風險。

　　■ 遺傳病風險評估：提示患病風險，及早干預

　　背景介紹

　　單基因遺傳病是由基因突變而導至的疾病，具有遺傳性和終身性的特點，大部分難以治愈，而且有遺傳給下一代的風險。一半患者在兒童期甚至剛出生就會發病，而且病情進展迅速，死亡率很高。其遺傳方式符合孟德爾遺傳規律，遺傳方式為常染色和性染色體隱性、顯性遺傳。根據世界衛生組織公布的數據，全球已經確認的單基因遺傳病約有7000種，其中2000多種的發病機制比較明確。單基因遺傳病雖然單一發病率低，但綜合發病率高達1/100。因為單基因遺傳病單個發病率低，所以缺乏關注、缺乏治療手段、缺乏保障體系。

　　檢測意義：避免嚴重遺傳病的發生

　　有研究顯示平均每人攜帶有2.8個隱性遺傳病的致病突變，這些突變既可來自父母，也可源于自身，都有可能遺傳給下一代。隱性遺傳病患兒往往雙親沒有任何癥狀，且常規產檢中無法檢出異常，直到出生后出現病癥才得以發現。如果在孕前/孕早期進行單基因遺傳病檢測，及時發現致病突變攜帶情況，提示生育患兒的風險，則可以通過遺傳咨詢和產前檢測，有效地避免嚴重遺傳病的發生。此外，單基因遺傳病涉及多個學科，臨床癥狀復雜，診斷較為困難，傳統檢測技術存在漏診、誤診的風險，可能導至患者錯過了最佳治療時機，基因檢測能夠實現單基因遺傳病的早發現、早干預、早治療。

　　[backcolor=rgba(226, 86, 27, 0.6)][backcolor=rgba(226, 86, 27, 0.74902)]國內外中下游市場情況

　　■ 美國：NIPT市場已被全面覆蓋，腫瘤診斷與治療受到密切關注

　　無創產前診斷（NIPT）市場化程度最高，美國的NIPT市場基本已被Sequenom，Verinata Health，Ariosa Diagnostics和Natera公司所覆蓋，四家公司均已獲得美國病理學家學會（CAP）和臨床實驗室改進修正案（CLIA）認證。他們在測序策略上略有不同：Sequenom和Verinata Health通過全基因組測序進行檢測，Ariosa Diagnostics和Natera通過靶向區域測序。檢測時間從8-15天不等。在支付費用上，各大公司積極尋求與保險公司合作。截至2014年2月，Verinata在美國已拿到1.3億人次的保險合同，而Sequenom也已拿到1.13億人次的保險合同。

　　美國目前提供腫瘤診斷和治療、單基因遺傳病檢測服務的公司非常多，其產品定價也根據測序策略的不同（靶向區域檢測/全基因組檢測）而各具差異。

　　表8. 美國基因測序產品介紹

　　各大公司正在搶占癌癥診斷與治療市場。如2015年1月，羅氏公司斥資10.3億美元入股Foundation Medicine公司，希望結合自身先進的測序技術和Foundation Medicine強大的腫瘤基因診斷技術，開發對實體瘤、血液腫瘤和肉瘤的個性化療法。2015年4月21日， Color Genomics公司籌得1500萬美元資金，用于乳腺和卵巢癌基因風險測試方面的研究。

　　美國FDA將基因檢測技術定義為“醫療設備”，健康相關的基因測序服務不在向消費者開放，須經由健康機構的職業醫生處方批準方可進行。為此個別公司已開拓海外市場，與國外公司合作并在當地進行相關技術報批。如23andMe在2013年被FDA要求暫停為新用戶提供關于患病風險方面的檢測報告，但其可以繼續提供測序結果和始祖分析。但2015年4月，23andMe與屈臣氏qixia的SuperDrug聯合宣布，在其官網和qixia600多家實體店推出獲得科學倫理研究會（Research Ethics Committee）許可的個人基因組檢測服務，恢復提供個人健康和家族遺傳病方面的信息。

　　■ 中國：NIPT市場遠未飽和，企業紛紛涉足腫瘤診斷治療市場

　　我國NIPT領域華大基因和貝瑞和康占領主要市場。國內產篩市場總市場規模約10-20億，市場遠未飽和，尚存10倍增長空間。檢測產品從2012年底陸續開始上市，期間經歷了cFDA的緊急叫停和陸續批準上市，其所采用的檢測技術路線為高通量全基因組測序的方法。價格方面，華大基因對深圳市居民享受政府補貼最低僅需880元，在其他地區2600元。貝瑞和康全國價格為2600元。

　　表9. 國內基因測序產品介紹

　　博奧醫學、華大基因、迪安診斷和達安基因成為首次獲批的腫瘤診斷與治療項目高通量基因測序技術臨床試點機構。同時，新開源收購呵爾醫療、三濟生物、晶能生物三家公司各100%股權，并募集配套資金。收購完成后，新開源將進入腫瘤早期診斷、分子診斷、基因測序等體外診斷服務領域。北陸藥業投資南京世和基因生物技術有限公司，目前正積極協助世和基因盡快取得基因測序試點資格，以快速拓展高通量全景癌癥基因檢測市場。

　　未來市場空間預測：腫瘤診斷與治療成為重頭戲

　　腫瘤診斷與治療將會占據中下游市場最大的份額。據Illumina預測基因測序服務市場總容量有200億美元，其中基因測序和診斷相關市場服務占70%。包括腫瘤學120億美元，遺傳生育健康20億美元。

　　圖19. NGS產品市場份額

　　預計未來二代測序在黑色素瘤和結直腸癌中滲透率將超70%，肺癌滲透率超40%，乳腺癌滲透率超30%。我國目前每年新增肺癌患者約60萬人、結直腸癌患者約40萬人、乳腺癌患者約20萬人，全基因組測序價格平均25000元/例，屆時我國每年腫瘤測序市場將達到近150億人民幣。

　　圖20. 預計NGS測序在不同腫瘤治療中的滲透率

　　四大因素限制下游應用，瓶頸有望逐步克服

　　■ 基因組樣本量決定疾病預測模型準確性

　　基因測序產品應用的成熟度取決于對基因組數據解讀的精準性，目前在NGS測序讀長較短的限制下，解讀能力主要受限于基于精確疾病分類的基因組數據匱乏。據Ebiotrade調查，69%的被調查人員認為數據的分析解讀是影響測序產業鏈發展最大的瓶頸。數據有效分析的三要素包括高性能計算平臺、專業的分析軟件和高質量的大樣本數據庫。由測序服務公司提供的原始序列文件在經過系統地分析處理前，無法提供任何有效的信息。計算平臺用于對測序儀器得出的原始序列文件進行質量剔除、序列匹配等一系列基礎分析工作，分析軟件和大樣本數據庫用于遺傳解讀和咨詢。

　　數據分析的有效性將決定下游市場公司的核心競爭力。人體基因組共有23對染色體，包含超過60億個堿基，而目前僅有3%能從臨床給予解釋，急需利用數學建模的方法分析基因組上的突變信息與疾病之間的復雜關系。建模過程即建立基因組樣本自變量和臨床表型數據間的映射關系，為研究某類疾病在基因組上的變異信息，高質量的“專病”基因組對訓練模型參數的作用舉足輕重。

　　■ NGS序列難以被恢復成完整基因組

　　NGS測序讀長較短導至部分位點信息缺失。利用NGS測序時，待測DNA序列被隨機地打斷成較短的等長序列片段(<150bp)，并被制作成單片段模板（Fragment Templates）或雙片段模板（Mate-Pair or Pair-end Templates）。由于測序過程需多次重復以保證整個基因組序列被多次測序，所以制作好的模板被固定在球形支撐物上，通過Emulsion PCR方法進行擴增，每個堿基平均被覆蓋的次數稱為測序覆蓋深度（Sequencing Coverage Depth）。最后，對上百萬個模板進行并行測序。

　　通過NGS得到的短序列無法提供基因組上關于SV、CNV的具體信息，導至腫瘤診斷與治療、遺傳病風險評估和輔助生殖等領域部分應用受限。分析測序數據時，需要根據序列片段與參照基因組的相似度，將測得序列定位到基因組染色體對應位置。這樣帶來兩個問題：（1）待測基因組與參照基因組來自不同個體，二者基因組存在差異，恢復待測基因組時導至誤差；（2）當待測樣本發生大范圍的堿基突變時，如SV、CNV等，突變序列片段無法被定為回基因組，而這些信息恰恰對分析疾病與基因組的關系至關重要。

　　圖21. 將NGS序列恢復為完整基因組過程中導至的部分信息缺失

　　圖22. 隨著三、四代測序技術的發展，基因組樣本量需求降低，解讀能力增強

　　■ 遺傳咨詢人才和IT人才匱乏

　　NGS測序技術已非常成熟，真正開展測序服務需三類人才：做實驗的生物技術（BT）人才，做數據分析的生物信息技術（IT）人才以及涉及醫學診斷治療的遺傳咨詢人才。目前國內生物技術人才基本與行業發展同步；生物信息技術人才所需人數與行業發展需求至少相差10倍，但由于年輕人在IT領域有很強的學習能力，故5年內就能有所緩解；我國最缺乏遺傳咨詢人才，因為專業要求既懂基因，更懂臨床，未來需要更多有臨床經驗的人來學習基因。目前大部分公司很難同時擁有優秀的生物技術+生物信息技術+遺傳咨詢人才組合團隊。

　　圖23. 行業發展所需人才及現狀

　　■ 臨床醫師缺乏基因組學認知，難以臨床指導治療方案

　　基因測序應用市場以臨床醫院為主，臨床醫師缺乏對基因組學的認知是影響基因測序臨床應用的重要瓶頸。基因測序數據非常復雜，大多數醫生難以對其進行分析，可能導至醫生對于NGS新技術的抵觸情緒。并且僅有少數醫院擁有NGS測序相關的儀器設備，大部分設備都在基因測序服務公司中，醫療機構也非常慎重地將患者資料交給其他專業人員進行分析。即使在基因測序應用最前沿的美國，臨床醫師對于基因組數據的臨床治療指導也有諸多不適。未來加強對醫師的基因組學知識培訓、改變其傳統行醫觀念意識，將在很大程度上改善基因測序技術的臨床應用情況。

　　圖24. 美國臨床醫師對二代測序樂觀，但多數對于廣泛指導臨床應用難以適應

　　■ 測序瓶頸逐步克服，預計2018年后可明顯改善醫療健康服務

　　隨著數據積累、測序技術的完善、人才瓶頸的填補和臨床醫師對測序認識的深入，基因測序將逐步滲透應用領域，為億萬人提供不斷改善的醫療健康服務。基因組學將跨越目前完善醫學科學知識知識積累的階段，明顯改善醫療健康服務有效性。NIH（美國國立衛生研究院）預計這一時點有望在2018年展開。

　　圖25. NIH繪制1990-2030年基因組進階圖，預計二代測序將在2018年后在醫療健康領域有廣泛應用