基因激活療法可抑制小鼠肝損傷

　　洛杉磯加利福尼亞大學的化學家Hsian-Rong Tseng 說：“這是一項非常令人興奮的工作，這將使轉錄因子傳輸到另一個不同的領域。”

　　我們的細胞產生超過一千個獨特的轉錄因子，它們每一個都會結合到DNA的一個特定區域來提示基因的轉錄：從DNA創建 RNA模板來合成新的蛋白質。改變這些因子的活性將會增加抑制腫瘤生長或減少炎癥的蛋白的生成，甚至將體細胞重新編輯為成熟細胞或新的細胞類型。與其它的永久性介紹DNA提高蛋白產量的基因治療方法不同，該方法將分解轉錄因子并不給基因組留下持久的影響。

　　伯克利分校的生物工程師Niren Murthy認為，當轉錄因子是從外面而不是細胞內傳遞時，細胞具有關閉或破壞比較大的蛋白如轉錄因子等的方式。

　　如果一個轉錄因子進入一個細胞，它會消化在被稱為溶酶體的廢物處置器里，不會讓它可以打開一個基因的核。他說：“這仍然是尚未解決的一個大問題”。他還指出，蛋白質中的轉錄因子在化學修飾方面是特別敏感的。將她們與有用的能夠與細胞受體或滲透膜相互作用的分子相結合，往往意味著改變它們的化學結構來使它們不再起作用。

　　2011年，Tseng’s 團隊發現一種將繁瑣的轉錄因子轉入無明顯化學結構改變的細胞中的新方法。通過將一個轉錄因子附加到一段包含相同序列的DNA環上，這意味著在細胞內可識別，然后用一個帶正電荷可以穿透細胞膜的納米粒子將其包裝，它們能將這些蛋白質傳輸到培養皿中的人體細胞。

　　在新的研究中，Murthy和同事們建立了這個附加轉錄因子到一塊DNA的基本結合概念，但他們把DNA用作一個支架來支撐其它幾個派上用場的轉錄因子的旅程的分子。這個新的被他們稱為DNA組裝重組轉錄因子（DART）復合體，包括可以破壞細胞的溶酶體膜的兩個化學鏈。它們被糖分子覆蓋，這些糖分子能夠阻止它們起作用直到DART被困在高度酸成分的細胞器中。這些糖的初步目標是通過與表面受體的相互作用來針對肝細胞的DART。

　　康涅狄格大學的毒理學家José Manautou說：“這些研究成果是相當巨大的，治療可能對對乙酰氨基酚過量的患者有價值，但這些患者通常在服用后一天而不是一小時到達醫院”。Murthy的團隊現在正在觀察該治療是否可以扭轉目前的包括慢性肝臟疾病影響的損傷。

　　Murthy的團隊沒有立即計劃針對其它的組織。這項研究中他們所使用的糖具有破壞膜和靶向肝臟的雙重目的。他認為：“理論上，你可以用肽和抗體做這項工作，但化學行為將變得更復雜”。

　　Tseng繼續采用他自己提出的轉錄因子傳遞方法將體細胞轉化為干細胞，非常熱心DART策略。“我們一直在努力試圖找到一個應用該轉錄因子傳遞故事的好的方式，在這個階段，我想不出更好的東西”，他說。但他警告說，蛋白質本身是非常昂貴的，這使轉錄因子療法的使用增加了額外的壓力。他還指出：“如果結果很理想，那么成本可能不是問題，但需要找出除了肝損傷外的關鍵的應用程序”。