基因療法治愈小鼠肺纖維化！

　　特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis）是一種潛在致命疾病，在概念上，激活端粒酶可治療肺纖維化。西班牙國家癌癥研究中心的端粒和端粒酶組（CNIO）首次在活體動物身上證明，通過基因療法延長端粒確實是肺纖維化的有效治療方法。

　　文章一作Maria A. Blasco指出，這項研究結果預示著肺纖維化并非無藥可救，未來它可能被視為一種衰老相關疾病。

Paula Martínez（左）和 Maria A. Blasco（右）

　　“唯一獲批的肺纖維化治療藥物至今仍無明顯療效，”文章共同一作Paula Martínez說。“因為它們的目標旨在癥狀，而非纖維化的根本原因。我們的治療策略是基于糾正患者肺纖維化的分子原因，即細胞端粒短，唯一有能力恢復端粒長度、修復肺組織損傷的酶是端粒酶。”

　　端粒是位于每個染色體末端的蛋白質結構，當細胞分裂時，它們保護染色體的完整性。端粒就像一頂量身定做的“帽子”，只有在足夠長時才能發揮保護作用，端粒過短時，受損細胞就會停止分裂，阻止組織再生。

　　端粒變短不僅跟衰老有關，還會導致嚴重疾病，例如肺纖維化。

　　纖維化的肺組織充滿疤痕，機體呼吸能力逐漸喪失。眾所周知，環境毒素是肺纖維化的重要起源，但是鮮為人知的是，這種疾病勢必伴隨著端粒損傷。不管是否出于遺傳因素，肺纖維化患者的端粒都很短。當端粒變得太短時，受損的細胞就會激活“修復程序”，致使瘢痕形成，導致組織纖維化。

　　決定性的動物模型

　　使用最廣的肺纖維化模型采用博萊霉素（bleomycin），試圖重現外界環境造成的損害誘導動物損傷，但是利用這種方法創建的動物模型病情通常在幾周內就會得到緩解，因為它們的端粒并沒有縮短。

　　大約五年前，CNIO端粒和端粒酶課題組決定創建一個忠實再現人類疾病發展的肺纖維化動物模型。2015年，模型構建成功，此后他們研究目標轉向：建立基于端粒酶激活的有效治療策略。

　　根據他們最新發表在《eLife》的這篇文章，利用基因療法，將端粒酶基因導入小鼠肺細胞，治療后僅3周，疾病小鼠的肺功能得到明顯改善，炎癥和纖維化明顯減少，治療后2個月，纖維化全面改善或消失。

　　研究人員通過改良一種對人類無害的載體病毒裝載端粒酶基因，然后將這些載體注入動物體內，這些動物只接受了一次單劑量注射纖維化進程就得到了逆轉，表明端粒酶基因療法對改善人類患者疾病可能同樣有效。

　　“這個策略非常鼓舞人心，”基因療法專家Fàtima Bosch說。“盡管還未達到臨床水平，但是本研究已經采用了適合人類療法的基因治療載體，距離人類應用更近一步。”

　　自2012年起，Blasco和她的團隊就開始用端粒酶處理小鼠，這些小鼠不僅活得更長而且更健康，他們的目標是通過端粒酶策略治療衰老相關疾病和端粒綜合征。目前，他們已經在心肌梗塞、再生障礙性貧血和肺纖維化方面取得了積極進展。