PD-1抗體聯合化療，已經在眾多三期臨床試驗中取得決定性的勝利，被眾多抗癌指南收錄和強烈推薦，K藥聯合化療(鉑類+培美曲塞)用于非小細胞肺癌（NSCLC），是其中最著名的代表。PD-1聯合化療也逐漸受到學界重視，在治療晚期非小細胞肺癌、晚期小細胞肺癌、晚期三陰性乳腺癌、晚期鼻咽癌、晚期消化道腫瘤等多個癌癥腫瘤都有不錯的研究成果[9]。
中山大學腫瘤防治中心內科主任張力教授團隊用恒瑞卡瑞利珠單抗開展了兩項臨床研究，分別探索了卡瑞利珠單抗（單藥方案）及卡瑞利珠單抗聯合化藥吉西他濱+順鉑方案（聯合方案）治療晚期或復發鼻咽癌的安全性及療效。結果發現：單藥治療組，患者總體有效率為34%，疾病控制率為59%。中位無疾病進展時間達到了5.6個月。聯合治療組總體有效率達到91%，疾病控制率高達100%，中位起效時間為1.6個月。聯合化療組的毒性以化療毒性為主，基本可管控[10]。
PD-1抗體聯合化療在胃癌、食管癌、腸癌、胰腺癌等眾多消化道腫瘤中均有在進行的臨床試驗，傳出可喜的臨床試驗結果。2019
美國臨床腫瘤學會（ASCO）公布了多項PD-1/PD-L1抗體聯合化療治療晚期胃癌或胃食管結合部腺癌的臨床試驗摘要，較之前的用藥方案，客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）都有了很大的提高。ASCO官網同時公布了一項真實世界研究結果，該研究對2016年1月至2019年1月在中國人民解放軍癌癥中心接受一線/二線PD-1聯合化療或單純化療的IV期胃癌及胃食管部結合腺癌患者進行有效性和安全性評價。
結果顯示，與單純化療治療相比，聯合治療組總體有效率顯著提高（35% vs 17.5%），而且亞組分析結果更是顯示 PD-1抗體聯合化療一線治療晚期胃癌ORR是單純化療的4倍（70% vs 16.1%），這些數據充分說明PD-1抗體聯合化療治療晚期胃癌療效可期，且一線治療獲益更大[11]。
聯合靶向藥
PD-1抑制劑與部分熱門腫瘤靶向藥物聯用臨床項目不完全統計圖
PD-1抑制劑聯合抗血管生成的靶向藥(貝伐單抗、阿西替尼、樂伐替尼、卡博替尼等)，已有不錯的初步數據，但是這并不代表PD-1抑制劑聯合靶向藥是絕對安全的。研究表明PD-1抑制劑聯合EGFR抑制劑(如易瑞沙、特羅凱、凱美鈉、阿法替尼、泰瑞沙等)或ALK抑制劑，可能發生危及生命的副作用[12]。2019年是PD-1抑制劑聯合靶向藥物治療方案的豐收年，取得了不俗的成果。
4月底，美國食品和藥物管理局FDA批準K藥聯合靶向藥Inlyta(axitinib，阿西替尼)用于晚期腎細胞癌(RCC)患者的一線治療。Keytruda與Inlyta構成的組合療法，作為一線療法治療晚期RCC患者，是繼Nivolumab與Ipilimumab去年獲得FDA批準一線治療晚期RCC之后，第二款免疫檢查點抑制劑組合療法[13]。
2019年AACR會議上，K藥聯合靶向藥樂伐替尼（Lenvatinib）治療晚期肝癌聯合方案公布了臨床數據，疾病控制率93.3%。基于I期臨床研究結果，近期FDA已授予侖伐替尼聯合Keytruda用于一線治療不適合局部區域治療的晚期不可切除性肝細胞癌（HCC）患者。K藥聯合樂伐替尼（Lenvatinib）用于MSI（微衛星不穩定）的晚期子宮內膜癌患者獲批，該療法在患者中有效率近40%，其中超過10%的患者腫瘤完全消失，近70%的起效患者療效維持時間超過半年。除了上面兩個已經獲批上市，K藥與侖伐替尼組合治療方案的其他臨床試驗也在進行中[14]。
恒瑞在2019年ASCO年會上公布了PD-1單抗卡瑞利珠單抗的10項臨床研究結果，包括多項與靶向藥阿帕替尼聯合療法的探索。根據公開信息，其中一項研究是觀察和評價卡瑞利珠單抗聯合尼妥珠單抗作為晚期食管鱗狀細胞癌(ESCC)患者二線治療的療效和安全性。主要終點是客觀緩解率，次要終點包括疾病控制率、緩解持續時間、無進展生存期和總生存期[15]。
與其免疫檢查點抑制劑聯用
臨床中常見的免疫檢查點抑制劑及適應癥舉例
PD-1/PD-L1是腫瘤免疫治療中重要的免疫檢查點，然而文章開頭已經提到，PD-1免疫檢查點抑制劑對相當一部分腫瘤患者治療效率較低，但是免疫檢查點抑制劑的治療效果又是顯而易見的，在過去幾年中有多種免疫檢查點藥物獲批，眾多患者由此獲益。因此多個免疫檢查點聯合治療提高有效率，自然也進入了研究人員的眼簾，其中PD-1聯合其他免疫檢查點治療治療腫瘤，是研究熱點。
PD-1抑制劑與部分熱門免疫檢查點抑制劑聯用臨床項目不完全統計圖
2700多項PD-1抗體相關的臨床研究中，與其他免疫檢查點抑制劑特別是與CTLA-4、TIM-3、LAG3、OX40 等靶點抗體藥物聯合治療是重點研究方向。不同的靶點間進行聯合治療，往往可以起到事半功倍的效果，通過各自不同的生理機制，提高治療有效率，共同抗擊腫瘤，其協同作用不容小覷。
CTLA-4和PD-1一直是腫瘤免疫治療研究中的熱門靶點。百時美施貴寶（BMS）宣布，PD-1抑制劑Opdivo與CTLA-4抑制劑Yervoy聯用，在治療腫瘤PD-L1表達≥1%的非小細胞肺癌患者（NSCLC）的3期臨床試驗（CheckMate
227）中，達到了試驗1a部分共同主要終點。該組合療法顯著提高NSCLC患者的總生存期（OS），并且療效優于化療[16]。這一結果的展示無疑為組合療法開啟了希望之門。
隨著免疫檢查點抑制劑的開發，更多免疫檢查點聯合治療方案藥效被不斷探索。諾華與GSK的PD-1抗體和TIM3抗體聯合療法目前均處于2期臨床階段，恒瑞醫藥TIM3抗體已啟動1期臨床研究，確定單藥或聯合PD-1抗體的安全性及耐受性。百濟神州TIGIT抗體啟動與PD-1抗體聯合治療晚期實體瘤患者的1期研究。
小結
PD-1抗體自研發以來，已經獲得很多突破性進展，PD-1抗體與化療、靶向藥、I-O藥物等聯合治療方案將極大地推動腫瘤免疫療法的進程，讓患者有更多的選擇與生存空間。國內外藥企正牟足勁的對聯合治療方案進行試驗研究，相信在不遠的未來，還會有而更多聯合治療方案獲批，在多種實體瘤治療中取得出色的成果。
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