復旦大學發表Nature表觀遺傳學新文章

　　來自復旦大學、中國科學院等機構的研究人員在新研究中揭示出了，從頭甲基化轉移酶DNMT3A自抑制以及組蛋白H3誘導DNMT3A激活的機制。研究結果發表在11月10日的《自然》（Nature）雜志上。

　　領導這一研究的是復旦大學上海醫學院，生科院的徐彥輝(Yanhui Xu)教授，其早年畢業于清華大學，2008年在復旦大學生物醫學研究院組建結構生物學實驗室。研究方向為染色質組裝和修飾的調控機制、腫瘤發生信號轉導通路、藥物先導化合物的設計和篩選。

　　DNA甲基化修飾作為一種重要的表觀遺傳修飾，能通過影響染色質結構，DNA構象、穩定性以及與蛋白質相互作用方式等，起到調控基因表達的作用。在維持正常細胞功能、遺傳印記、胚胎發育以及人類腫瘤發生中起著重要作用，是目前新的研究熱點之一。

　　在哺乳動物中，DNA甲基化是指在DNA甲基轉移酶（DNA-methyltransferase,DNMT）的作用下，以S-腺苷甲硫氨酸（SAM）提供甲基供體，將其轉移到脫氧胞嘧啶環第5位碳原子形成甲基化脫氧胞嘧啶（5mC）的共價修飾。

　　哺乳動物中DNMT家族有5個成員，分別是DNMT1、DNMT2、DNMT3A、DNMT3B和DNMT3L，但只有DNMT1、DNMT3A和 DNMT3B 3種酶具有甲基轉移活性。DNMT3A和DNMT3B被稱為從頭甲基化轉移酶。哺乳動物基因組DNA甲基化是在胚胎發育過程通過DNMT3A和 DNMT3B建立，并且甲基化模式隨發育階段和細胞類型各異。DNMT3L是DNMT3酶的一個無催化活性的旁系同源物，其可以促進DNMT3A的酶活性。

　　近期的一些研究確立了DNA甲基化與組蛋白修飾之間的聯系，揭示出了一種由組蛋白引導DNA甲基化建立的機制。DNMT3A的ATRX– DNMT3–DNMT3L (ADD)結構域可以識別未甲基化組蛋白H3(H3K4me0)。在體外，組蛋白H3尾部可促進DNMT3A的酶活性，然而目前尚不清楚其分子機制。

　　在這篇文章中研究人員證實，DNMT3A以一種自抑制形式存在，組蛋白H3尾部以一種DNMT3L依賴性方式促進了它的活性。研究人員確定了自抑制形式的DNMT3A–DNMT3L和活化形式的DNMT3A–DNMT3L-H3復合物的晶體結構，其分辨率分別達到3.82和2.90埃。結構和生化分析結果表明，DNMT3A的ADD結構域與催化結構域（catalytic domain，CD）相互作用，通過阻斷它的DNA結合力，抑制了CD的酶活性。組蛋白H3(而非H3K4me3)可以破壞ADD–CD互作，誘導ADD 結構域大幅度移動，由此解除DNMT3A的自抑制。

　　這些研究結果揭示出了DNA甲基化的另一個調控層面，確定了DNMT3A主要是當存在未甲基化的H3K4時在適當的靶位點被激活，并強有力地證實了在整個哺乳動物基因組中H3K4me3與DNA甲基化之間的負相關性。新研究提供了從頭甲基化轉移酶在最初的基因組定位后意想不到的自抑制和組蛋白H3誘導其活化的一些新見解。