復旦大學樊嘉、孫云帆等團隊揭秘轉移性肝癌：多組學研究揭示關鍵分子特征

一支來自中國的團隊采用多組學方法，分析了隨時間變化的轉移性肝細胞癌（HCC）腫瘤內部和跨越腫瘤的分子特征，發現了早期轉移性擴散的多樣性腫瘤克隆。

復旦大學肝癌研究所的肝臟外科研究員孫云帆在一封電子郵件中解釋說：“傳統上將HCC轉移視為疾病的終點。然而，我們的數據顯示原發性HCC和轉移瘤之間存在高度的遺傳分歧，反映出轉移前體在進化歷史中早期出現。”

正如他們在周四在《癌細胞》雜志上報告的那樣，共同第一作者孫云帆及其同事依靠外顯子測序和RNA測序來分析來自182名轉移性HCC（mHCC）患者的461個甲醛固定石蠟埋藏的腫瘤區域，這些腫瘤侵犯了肺、骨、腦、腎、腎上腺、淋巴結、脾臟、膈肌、或腹膜。

基于基因組和轉錄組的特征，研究團隊結合數字空間分析（DSP）、組織病理學、T細胞受體庫、以及轉移性腫瘤的單細胞RNA測序數據，對mHCC腫瘤中的遺傳異質性進行了表征。

孫云帆說：“盡管監測和治療策略取得了進展，提高了總體生存率，但轉移仍然是導致患者死亡的主要原因，在HCC中仍然難以治愈，因此迫切需要更好地理解轉移過程，以改善晚期HCC患者的預后。”

在研究過程中，研究人員在轉移性腫瘤中標記了疑似的驅動突變，包括體細胞拷貝數改變，同時還強調了在HCC轉移瘤中往往缺乏的原發性腫瘤改變，如影響Wnt信號通路的改變。

孫云帆解釋說：“與其他癌癥類型的先前研究一致，我們沒有發現復發性的轉移特異性突變。然而，轉移性HCC中存在全局基因組不穩定性的增加，這表明體細胞拷貝數事件可能在啟動轉移潛力方面發揮了關鍵作用。”

與此同時，利用來自部分mHCC患者多區域轉移性腫瘤樣本的數據，研究人員區分了由個體腫瘤亞克隆標記的轉移性播種事件，以及多亞克隆播種，然后將多克隆播種與患者預后較差聯系起來。

原發性腫瘤和轉移性腫瘤之間的基因組分歧還指向了在肝外部位點早期播種的跡象，這暗示在接受手術治療的患有局部HCC的個體中，可能存在以前未被認識到的消除肝外微轉移的機會，孫云帆說。

他補充說：“例如，在可切除的HCC患者中，新輔助治療可能減緩腫瘤進展并防止進一步的癌細胞傳播，而術后輔助治療可能有助于根除極小殘留疾病。”

除了對肝外HCC轉移瘤中的腫瘤改變有了新的認識外，研究人員還探討了這些腫瘤特征、免疫系統和腫瘤微環境之間的關系。

盡管mHCC腫瘤通常具有高的腫瘤內部異質性（ITH），預計這會產生免疫系統的新抗原靶標，但他們的結果顯示，對高ITH、高新抗原腫瘤的T細胞免疫反應減少，這種效應被歸因于抗原呈遞能力的改變。

孫云帆解釋說：“我們發現，高新抗原ITH的轉移性瘤細胞在其播種后獲得了破壞抗原呈遞的遺傳異常，這可能導致免疫原性降低。”

由于過去的研究已經描述了在低新抗原ITH的晚期非小細胞肺癌病例中出現的持久性免疫檢查點阻滯免疫療法反應，孫云帆指出，新的發現也可能為預測mHCC對檢查點免疫療法的反應提供了新的線索。

從這些和其他發現中，孫云帆進一步建議：“圍手術期的全身療法，如免疫檢查點阻滯（ICB），可能對可切除的HCC提供生存益處，考慮到幾個評估圍手術期免疫療法作用的II期研究，這對臨床意義重大。”

另一方面，Wnt野生型mHCC腫瘤往往與“反應性”或炎性腫瘤微環境相關，包括癌相關成纖維細胞，作者解釋說：“逆轉成纖維炎癥生態系統可能是預防轉移擴散的有效治療策略。”

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