復旦大學石雨江、徐彥輝教授Cell子刊新文章

　　近日來自復旦大學、布萊根婦女醫院和哈佛大學醫學院的研究人員在新研究中揭示了一種組蛋白去甲基化調控的新機制，相關論文發表在12月20日的《分子細胞》(Molecular cell)雜志上。

　　來自復旦大學生物醫學研究院的石雨江(Yujiang Geno Shi)教授和徐彥輝(Yanhui Xu)教授為這篇論文的共同通訊作者。前者是是表觀遺傳學領域的知名教授，實驗室主要從事表觀基因遺傳，癌癥表觀遺傳等方面的研究。后者主要研究生物大分子發揮功能的分子機制和結構基礎，尤其是針對和人類疾病密切相關的重要蛋白質及蛋白質復合物。

　　隨著研究的深入，科學家發現DNA序列不是唯一的遺傳信息，除了基因組DNA外，還有大量遺傳學信息調控著基因的表達，稱之為表觀遺傳信息。表觀遺傳是指DNA序列不發生變化的情況下，基因表達卻發生了可遺傳的改變。這種改變是細胞內除了遺傳信息以外的其他可遺傳物質發生的改變，且這種改變在發育和細胞增殖過程中能穩定傳遞。

　　通過組蛋白氨基末端殘基的翻譯后修飾對染色體結構和基因轉錄進行調控，是目前表觀遺傳學研究領域的重要部分。組蛋白修飾是發生在染色體組成成分-- 組蛋白上的修飾，主要有甲基化(me)、乙酰化(Ac)、磷酸化(P)、泛素化，ADP-核糖基化等修飾方式。其中，組蛋白甲基化修飾比較復雜，可以發生在賴氨酸或是精氨酸上，而且每個修飾位點可以有不同的甲基化修飾狀態。根據修飾位點以及修飾狀態的不同，甲基化修飾可以激活或抑制基因轉錄，從而參與正常生理如個體發育、胚胎干細胞定向分化等過程，同時也參與病理如癌癥的形成和發展。

　　組蛋白去甲基化酶(去除組蛋白甲基化的酶)的研究是表觀遺傳研究領域的前沿性學科, 自2004年發現第一個組蛋白去甲基化酶LSD1以來，目前共發現了六類組蛋白去甲基化酶，然而對于組蛋白去甲基化酶的催化活性調控機制仍知之甚少。

　　在這篇文章中，研究人員鑒別并確定了NPAC/GLYR1的特征，證實作為組蛋白去甲基化酶LSD2/KDM1b的特異性輔因子刺激了 H3K4me1和H3K4me2去甲基化。此外，他們還確定了單獨的LSD2，LSD2與有或無組蛋白H3肽段的NPAC連接區(linker region)形成的復合體的晶體結構，分辨率分別為2.9, 2.0和2.25 ?。這些晶體結構以及進一步的生物化學特征鑒定證實了NPAC的一個十二肽(殘基214225)是它的輔因子活性的最小功能單位，從而揭示了NPAC刺激 LSD2催化H3K4去甲基化，其內在輔因子活性的潛在分子機制以及結構決定子。

　　新研究確立了一個輔因子直接調控組蛋白去甲基化的模型，對于我們了解以催化活性為基礎的表觀遺傳調控具有重要影響。

　　作者簡介：

　　石雨江

　　博士，教授，復旦生物醫學研究院表觀遺傳學中心PI

　　1990年畢業于武漢大學生物系，獲理學學士學位。2000年畢業于美國佛羅里達大學，獲博士學位。2000年―2005年在美國哈佛大學從事博士后研究。2005年起在哈佛大學醫學院擔任Assistant Professor。已發表SCI論文20余篇。

　　徐彥輝

　　博士，研究員，博士生導師，“浦江人才計劃”,國家“重大科學研究計劃”項目課題負責人。1999年清華大學生物科學與技術系獲學士學位， 2004年清華大學生物科學與技術系獲博士學位，2004-2007在普林斯頓大學分子生物學系做博士后。2008年在復旦大學生物醫學研究院組建結構生物學實驗室，先后任職副研究員，研究員。

　　主要研究方向

　　我們的研究目標是綜合利用結構生物學，生物物理和生物化學等手段，深入理解生物大分子發揮功能的分子機制和結構基礎，尤其是針對和人類疾病密切相關的重要蛋白質及蛋白質復合物，包括：染色質組裝和修飾的調控機制，腫瘤發生信號轉導通路，藥物先導化合物的設計和篩選等。