復旦大學研究人員尋找與肥胖相關遺傳密碼

  肥胖，是現代社會面臨的重大健康挑戰。遺傳學家們則將尋找到與肥胖相關的基因作為目標。

　　近期，在國家自然科學基金項目（項目編號：81570756、81170789）等資助下，復旦大學生命科學學院教授吳曉暉與許田合作，用自行研發技術獲得的突變小鼠資源，發現了一種G蛋白偶聯受體“Gpr45”與肥胖發生相關，并深入闡明了其如何作用于中樞神經系統而導致肥胖。這項研究在學術期刊《臨床研究雜志》（Journal of Clinical Investigation）發表。

　　以“轉座子”插入為基礎

　　作為一名遺傳學研究人員，吳曉暉一直關心與肥胖有關的遺傳現象。“幾百萬年以來，人類在進化中適應了經常出現的饑餓，積極地將食物轉變成脂肪儲存起來。”吳曉暉看到，“當生活水平提高后，很多人不由自主地胖了起來。”

　　多年來，吳曉暉帶領課題組一直致力于尋找與肥胖相關的基因，這項工作離不開動物模型的開發。2005年，他與許田課題組利用飛蛾體內一種被稱為piggyBac的“轉座子”插入小鼠基因組中，首創了高效實用的哺乳動物轉座子系統。

　　“轉座子是一小段DNA，可以在基因組里自由跳躍形成新的突變。”吳曉暉告訴《中國科學報》記者。當時，《細胞》（Cell）雜志在封面報道了這一重要進展。

　　在最近這項研究中，吳曉暉和同事們則以piggyBac轉座子插入誘變小鼠為基礎，篩選體重和體脂含量異常的基因突變。他們從408個基因突變的小鼠中新發現了5個肥胖品系。這意味著，研究者們新發現了5個與肥胖相關的基因。G蛋白偶聯受體Gpr45便是其中之一。

　　深入探索Gpr45

　　接下來，研究人員選擇了G蛋白偶聯受體Gpr45開展深入研究。“G蛋白偶聯受體是一大類細胞表面蛋白，結合各種細胞外信號分子而改變細胞狀態。市面上超過30%的藥品是針對這一類蛋白研發的。”吳曉暉說。這項研究之初，他們就瞄準了G蛋白偶聯受體作為疾病干預靶標的潛力。

　　進一步地，吳曉暉帶領團隊開展了一系列實驗，發現Gpr45可以調控能量代謝信號分子“阿黑皮素原（POMC）”的特異表達，并影響機體能量代謝。Gpr45失活引起POMC表達量和POMC神經元活性降低，小鼠代謝減緩。

　　“這和我們之前的印象不同，這些小鼠并不是因為吃得多而胖起來，更像是‘喝涼水都會胖’的那種類型。”吳曉暉表示。

　　由于代謝減緩，突變小鼠消耗的氧氣、產生的二氧化碳都比正常小鼠少，也更難在寒冷時有效維持體溫。研究人員們觀察到，正常小鼠在4攝氏度放置2個小時后仍然能維持正常生命活動。而突變小鼠的體溫則降到了危及生命的程度。這些事實提示突變小鼠攝入的能量更容易轉化成脂肪儲存起來。

　　Gpr45的表達集中于腦部，腦室注射POMC產物的類似物能抑制Gpr45突變小鼠的肥胖。吳曉暉對此形象地形容，Gpr45對肥胖的影響是讓小鼠的“腦子出了問題”。

　　“基金申請公平、簡單”

　　在同行專家看來，這項研究成果不僅顯示Gpr45是能量代謝的重要調控分子，為進一步研究肥胖的分子機制提供了新視角，也為探索有效肥胖干預方法提供了有吸引力的新候選靶點。

　　吳曉暉表示，目前，所有的工作都是在小鼠身上開展的，下一步還需要繼續圍繞人的肥胖基因開展實驗。同時，科學家也尚未尋找到Gpr45調控信號，作為“孤兒受體”的Gpr45究竟如何工作，也是需要深入研究的課題。

　　在吳曉暉的科研生涯中，國家自然科學基金一直是一位重要的“小伙伴”。2012年以來，他兩次獲得國家自然科學基金委員會醫學科學部“疾病動物模型”項目資助，實驗室開展的肥胖等疾病動物模型和疾病機理研究奠定了良好基礎。讓吳曉暉感受最深的一點，便是科學基金的公平和簡單。“申請者為申請課題本身花的精力并不多，我們可以更專注地投入到科研中去。”他指出，“同時，逐年增長的資助額度也讓科研人員有了更廣闊的空間。”