復旦大學Science最新發文：揭示+1核小體調控轉錄起始機制

　　作為基因表達調控的核心，轉錄起始過程發生在基因啟動子區，通過染色質重塑復合物剔除核小體暴露出啟動子, 允許轉錄起始復合物（preinitiation complex，PIC）的組裝，在中介體（Mediator）的幫助下組裝成PIC-Mediator轉錄起始超級復合物。我院徐彥輝團隊在2020和2021年連續發表四篇Science論文（1-4），圍繞人源轉錄起始機制研究取得了系列重要突破，部分成果入選2021年度中國生命科學十大進展。

　　2022年10月7日，徐彥輝課題組在Science雜志上在線發表題為 “Structures of +1 nucleosome–bound PIC-Mediator complex ”的研究論文。該項研究解析了包含+1核小體（啟動子下游第一個核小體）的PIC-Mediator復合物結構，首次展示了轉錄起始復合物與+1核小體的緊密結合，表明+1核小體對轉錄起始復合物在染色質上組裝的重要調控作用（圖1），建立了表觀遺傳和轉錄起始的直接關聯。

　　 研究團隊構建了包含核小體和啟動子的模板，利用體外重構方法，成功組裝了包含+1核小體的PIC-Mediator轉錄起始超級復合物（84個蛋白，分子量4.3MD），通過結構和生化分析，發現+1核小體與PIC-Mediator復合物存在多處直接相互作用及多種作用方式，通過結合 TFIIH和Mediator多個亞基，促進PIC-Mediator在染色質上的組裝和轉錄起始活性。

　　目前主流觀念認為，轉錄機器在進入到延伸階段才會碰到核小體，該項工作首次在分子水平上展示出了轉錄起始復合物與+1核小體的緊密結合，將轉錄起始位點附近的表觀遺傳信號和轉錄起始建立了直接關聯。從轉錄起始位點到+1核小體之間的幾十個核苷酸范圍內（約14納米），發生的一系列轉錄起始事件（RNA合成，聚合酶前移，暫停，釋放，加帽，延伸等），數十種不同轉錄調控復合物（上百種蛋白）的動態解離和結合，都需要考慮+1核小體及其表觀遺傳調控的影響（圖2）。這一研究將改變我們對轉錄起始過程和以+1核小體為代表的染色質相互關系的傳統看法，為研究表觀遺傳和基因表達調控提供新的指導框架和結構基礎。

　　 復旦大學生命科學學院青年研究員，附屬腫瘤醫院兼職研究員陳曦子、生物醫學研究院2020級博士生王鑫鑫、2019級直博生劉維達為本文共同第一作者，附屬腫瘤醫院研究員，生物醫學研究院兼職研究員徐彥輝為通訊作者。

　　原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn8131

　　參考文獻：

　　 1. Chen, X., Qi, Y., Wu, Z., Wang, X., Li, J., Zhao, D., Hou, H., Li, Y., Yu, Z., Liu, W., Wang, M., Ren, Y., Li, Z., Yang, H., and Xu, Y.* (2021) Structural insights into preinitiation complex assembly on core promoters. Science, eaba8490

　　 2.Chen, X., Yin, X., Li, J., Wu, Z., Qi, Y., Wang, X., Liu, W., and Xu, Y.*(2021) Structures of the human Mediator and Mediator-bound preinitiation complex. Science, eabg0635

　　 3.Zheng, H., Qi, Y., Hu, S., Cao, X., Xu, C., Yin, Z., Chen, X., Li, Y., Liu, W., Li, J., Wang, J., Wei, G., Liang, K., Chen, F. X.*, and Xu, Y.* (2020) Identification of Integrator-PP2A complex (INTAC), an RNA polymerase II phosphatase. Science 370, eabb5872

　　 4. He, S., Wu, Z., Tian, Y., Yu, Z., Yu, J., Wang, X., Li, J., Liu, B., and Xu, Y.* (2020) Structure of Nucleosome-bound human BAF Complex. Science 367: 875-881