復旦特聘教授石雨江發表文章：癌癥與糖尿病之間新通路

　　 近年來臨床研究發現，糖尿病患者患癌癥的比率已明顯高于非糖尿病患者，而治療糖尿病的藥物二甲雙胍也在降低癌癥風險上展現出優良成效。在糖尿病和癌癥這兩種疾病之間，是否存在著某種仍未被科學研究發現的聯系？為何防治糖尿病的藥物二甲雙胍也能夠在預防癌癥的舞臺上大顯身手？

　　最近，來自復旦大學生物醫學研究院，哈佛大學醫學院的研究人員發現葡萄糖能通過AMPK介導的對TET2蛋白的磷酸化調控，揭示了糖尿病與癌癥內在關聯的新通路。這一發現對以上問題作出了解答，為糖尿病與癌癥之間的關系找到了一條不同于以往代謝視角的新通路，這對于理解糖尿病與腫瘤發生的關系具有重要意義，為腫瘤防治研究提供了全新的思路與可能。

　　這一研究成果公布在7月18日，文章的通訊作者為復旦大學，哈佛大學醫學院的石雨江 (Yujiang Geno Shi)教授，第一作者為胡笛，陳浩和施國明。

一條新的糖尿病高血糖和癌癥內在關聯的表觀遺傳通路并闡述了新的二甲雙胍在抑制腫瘤中的表觀遺傳作用機理。

　　發現新通路：糖尿病患者為何更易患癌癥？

　　直至今日，癌癥依然是令人談之色變的疾病。學者們前赴后繼地投入到與癌癥相關的研究中，而真正行之有效的應對辦法始終難以滿足人類對健康越來越突出的需求。究其根源，導致癌癥的原因有許多。除了為眾人所熟知的DNA序列突變與基因遺傳，還有許多來自于基因密碼之外的因素。如水、空氣、營養等環境因素都可能在特定情況下，對人體遺傳性狀進行調控，使得一部分健康的基因組產生非正常表達，甚至是“失語”。當身體內原本堅固的抗癌防線逐步失去效用，患癌癥的風險自然也就增高了。

　　以上正是表觀遺傳學的研究基礎。以此為視角重新審視致癌背后的原因，為石雨江團隊最終發現糖尿病與癌癥之間的新通路，提供了理論依據。

　　那么，營養環境是如何影響癌癥的產生呢？

　　TET2蛋白催化DNA上5mC向5hmC修飾的轉化。 在癌細胞里5hmC水平出現廣泛的下降，可作為衡量癌癥惡性程度的標志（cancer hallmark）。石雨江團隊在實驗中發現，高血糖水平會顯著抑制身體內AMPK蛋白激酶的活性，導致TET2Ser99磷酸化與TET2蛋白穩定性降低，以減少TET2蛋白催化生成5-hmC。當5hmC減少，意味著腫瘤發生的可能性也隨之增大。簡言之，這一新通路就好比一根鏈條，糖尿病患者體內的高血糖水平正是鏈條的一個端口。在環環相扣的連鎖反應之下，高糖環境最終會破壞5-hmC表觀抑癌修飾的生成。表觀抑癌修飾變少了，患病風險自然大大提高。

　　石雨江團隊的創新成果為糖尿病與癌癥之間的關系找到了一條不同于以往代謝視角的新通路。研究不僅揭示了糖尿病與癌癥之間確實存在著傳導通路，還指出部分糖尿病治療藥物也能有效地降低部分癌癥爆發的風險。該項研究對于理解糖尿病與腫瘤發生的關系具有重要意義，為腫瘤防治研究提供了全新的思路與可能。

　　發現新思路：為預防癌癥的藥物研發提供新可能

　　既然糖尿病與癌癥之間確實存在著傳導通路，那么治療糖尿病的相關藥物是否也同樣對預防癌癥有一定幫助呢？

　　為了驗證猜想，石雨江團隊以糖尿病治療藥物二甲雙胍為例進行了實驗。研究發現，二甲雙胍通過激活AMPK，磷酸化下游的TET2，增強TET2穩定性和其產物5hmC, 來對腫瘤生長達到抑制。并且二甲雙胍的抑制作用要明顯依賴于TET2的存在。雖然二甲雙胍多年廣泛應用于臨床，其它的作用機制卻一直不明確，該發現是首次報道AMPK與TET2相互作用，將能量調控和表觀遺傳關鍵酶直接聯系在一起，并且揭示能量調控要依賴于表觀遺傳調控。

　　以此為例，藥物是否能有效預防部分癌癥的關鍵不在于血糖濃度的高低，而在于能否真正激活AMPK蛋白激酶以穩定TET2蛋白增加5hmC水平，以保證人體細胞的后續工作正常運行。通過服用糖尿病相關藥物以降低血糖濃度，確實能在一定程度上同時降低高血糖水平對AMPK蛋白激酶的抑制程度，但這并不意味著蛋白激酶就能由此重新煥發“活力”。但是少攝入糖分，保持體內血糖始終維持在較低水平，減少對AMPK蛋白激酶的抑制頻率，提高TET2蛋白的穩定性，升高5hmC水平，對防治部分腫瘤依然有著積極作用。此項研究也將為更多臨床研究和預防癌癥的藥物開發奠定基礎。

模型表明DNA去甲基化酶及抑癌基因TET2是如何在營養相關的代謝酶和代謝中間產物的參與下調控細胞DNA甲基化及羥甲基化的狀態的并揭示了高糖和二甲雙胍對此機制的影響。

　　石雨江：科研是一步步點亮未知的地圖

　　談及研究緣起，石雨江表示其實這整個項目都誕生于一次意外且偶然的嘗試。

　　TET2蛋白作為表觀遺傳領域里的新星，其調控機制一直是研究熱點。2010年春天，復旦大學2008級博士生胡笛來到石雨江位于哈佛大學的實驗室，參與兩校聯培。2011年夏天她接手了OGT（葡萄糖胺轉移酶）和TET2相互調控的課題。起初的猜想是OGT通過糖基化并切割TET2來影響TET2穩定性。遺憾的是，在接下來的半年時間里，胡笛的實驗始終進展不順。經過一段時間的嘗試后，她不得不從源頭來尋找可能性。或許使用葡萄糖作為調控因子，直接檢驗葡萄糖濃度是否會對TET2產物5-hmC產生影響，能為實驗帶來轉機呢？在石雨江和同伴吳鏑的建議下，胡笛重新更改了實驗方法。令人驚訝的是，在低糖條件下培養的細胞5-hmC竟然出現了顯著升高。葡萄糖和TET2蛋白之間確實存在著緊密的聯系。

　　正當實驗開始朝著嶄新的方向發展時，有關OGT和TET2蛋白調控機制的文章陸續刊登在了各大期刊中。同行學者們的實驗結果，一次次導向并驗證了OGT對TET2蛋白的穩定性并不造成調控與影響。這恰恰與課題組的猜想背道而馳，實驗再次陷入了被“雙殺”的境地。

　　既然葡萄糖不是通過OGT來對TET2進行調控從而影響5-hmC，那么實驗結果又是因何而來呢？帶著疑惑，吳鏑再次回顧了過往的實驗數據，一個看似不相關的結果首次跳入了他的腦海。“或許，葡萄糖是通過磷酸化TET2來實現調控的。”

　　正是這一猜想，將研究成功引向了最終的航道。而本是計算生物學背景出身的吳鏑當時正在哈佛的另一個實驗室工作。作為項目的共同開拓者，在初始的一段時期里，吳鏑利用每天晚上下班后，和次日早晨上班前的這段休息時間，泡在實驗室里進行實驗。半夜離開，凌晨歸來，吳鏑的付出最終為后續解決關鍵性問題打下基礎。不久后吳鏑正式加入了石雨江團隊。

　　2012年春天，胡笛在哈佛的聯合培養業已結束。帶著剛剛步入正軌卻前途未卜的課題，胡笛回到了復旦實驗室。每日只能通過電話，和仍在美國的吳鏑溝通實驗進展。與此同時，經過反復查找，石雨江終于在一個叫作“AMPK”的激酶上找到了希望。而石雨江的另一位博士生陳浩也為實驗添上了重要的一環。所有的元素終于被串聯起來: 低糖可以激活AMPK，后者可以磷酸化TET2，從而影響到最下游的5hmC。胡笛馬上著手動物學實驗，結果出人意料得好。

　　再次回首整個研究，石雨江表示，自己和團隊所做的不過是為這一領域的研究打開一扇全新的窗戶，后續完善與臨床應用仍有待不斷探索。“我們做科研就像是許多學者共同繪制一幅畫作，一步步點亮科學未知的地圖。有人為畫作添上鼻子，有人畫一雙眼睛。我們每個人所做的其實都只是這幅畫作中極其微小的一部分。但是當這些微小的拼圖一塊塊連接在一起時，科學的圖紙就會變得越來越寬闊。”