外泌體是一種由細胞分泌，大小為30～100nm的小囊泡，其內含有脂質、蛋白質、mRNA、miRNA等生物活性物質，可通過與靶細胞受體結合或水平傳遞生物活性物質而發揮生物學功能。近年研究發現外泌體中包含的蛋白質、核酸等生物活性物質，在腫瘤發生、發展、侵襲和轉移中具有重要作用，在中樞神經系統疾病，特別是在腦膠質瘤發病機制、診斷、治療及預后預測方面的研究，已成為外泌體研究熱點。
1.外泌體的生物學特性
JOHNSTONE等1983年在研究未成熟紅細胞向成熟紅細胞轉化時，從羊紅細胞上清液中分離到一種小囊泡，該囊泡為脂質雙層結構，外形呈圓形或杯狀，最初認為是用來排出細胞內多余的轉鐵蛋白受體，并命名為外泌體。2007年RAPOSO等通過研究第1次分離提純外泌體中的遺傳物質（包括mRNA及miRNA等），并證明外泌體被體內細胞攝取后，其內遺傳物質可以發揮生物學活性。外泌體的形成始于細胞內陷出芽形成的早期胞內體，隨后在內吞體轉運復合體及一些相關蛋白的調控下，早期胞內體逐漸成熟為晚期胞內體，然后再次向內出芽并脫落形成內囊泡，多個腔內小囊泡構成多泡體，多泡體在GTPase家族RAB酶調節下，與細胞膜融合向外界分泌腔內囊泡，腔內囊泡即為外泌體。
體內細胞釋放外泌體進入外環境后，相距較近的可直接被受體細胞吸收，相距較遠的由旁分泌途徑吸收，另一部分在體內循環，通過內分泌途徑被吸收。外泌體可發揮細胞間信息傳遞作用：①在細胞之間傳遞受體。②與細胞表面配體結合直接刺激靶細胞。③通過其內的mRNA、miRNA等遺傳物質向靶細胞傳遞信息。④向靶細胞傳遞功能蛋白或物質。目前為止，在外泌體中已發現約4萬種蛋白質，3000種RNA，2800種miRNA及1000種脂類結構。2007年，VALADI等首次證明外泌體中RNA及miRNA的存在，THAKUR等發現外泌體含有穩定的雙鏈DNA結構，指出其可能成為診斷癌癥的生物標志物。
2.外泌體的臨床應用
目前，外泌體的臨床應用研究主要集中于外泌體作為生物標記物及在藥物載體方面的應用。外泌體內容物與來源細胞一樣，并能反映來源細胞的生理與病理狀態。另外，外泌體作為生物標記物具有以下特點：標本易得，檢測方便，變化較早與傷害較小。因尿液標本較容易獲取，所以目前關于生物標記物的研究大多集中于尿液來源的外泌體。研究發現：急性腎損傷病人尿液來源外泌體的胎球蛋白A含量較正常人群高出50多倍，且比檢測尿中肌苷酸更靈敏。
外泌體作為生物標記物具有較多優勢，但仍有幾點需要注意：①外泌體內容物含量較少，需要對有效內容物進行富集。②外泌體分離和純化是目前研究的關鍵。外泌體是一種天然脂質體，被認為是最理想的藥物載體：①外泌體為自身物質，能逃避宿主免疫系統，能被靶細胞特異性吸收。②可負載大部分生物活性物質。③在體內半衰期較長，藥物亦可在體內保持一個較長的半衰期從而能夠提高療效。④可與靶細胞膜融合將物質運送至靶細胞。⑤外泌體自身具有定向歸巢能力。⑥外泌體能進行膜修飾，從而增強細胞特異性靶向作用。
3.外泌體在腦膠質瘤研究中的作用
3.1增強腦膠質瘤抗凋亡能力
腫瘤細胞分泌的外泌體，不僅可通過腫瘤細胞表面抗原誘導機體產生抗腫瘤免疫反應，還可通過誘導機體產生免疫耐受、免疫抑制、轉移促瘤生長的蛋白及核酸等方面，促進腫瘤發生、發展。WELTON等在研究腦膠質瘤細胞時發現，從腫瘤細胞上清液中分離出的特異蛋白質及遺傳物質，可被鄰近正常細胞攝取，并可表達促血管新生蛋白，促進腫瘤生長及侵襲，導致腫瘤免疫逃逸。另有研究發現：正常表達PTEN的腫瘤細胞在腦部定植時，其PTEN表達會降低，當從腦部重新分離出來后，其PTEN表達水平會恢復到之前水平。
進一步研究發現：腫瘤細胞轉移到腦部后可被神經膠質細胞分泌的外泌體所改造，外泌體攜帶的miRNA-19a可靶向腫瘤細胞內的PTENmRNA從而影響腫瘤細胞內PTEN蛋白質表達水平，進而影響CCL2和NF-κB等信號通路，促進腫瘤細胞增殖，提升腫瘤細胞的抗凋亡能力，通過上述可能機制經神經膠質細胞誘導，腫瘤細胞適應并改造局部微環境，為其轉移定植和形成轉移灶提供環境基礎，從而促進腫瘤腦轉移。同樣的機制在COSTA-SILVA等研究胰腺癌來源的外泌體時也得到證實。
3.2利于術前診斷及預后判斷
外泌體中包含的蛋白質、miRNA等物質，可反映分泌細胞的生理、病理及功能狀態。因腦組織周圍廣泛存在腦脊液，腦脊液成為收集外泌體的重要來源。2012年STREET等收集腹主動脈瘤病人腦脊液，并從中提取到外泌體，因當時所需的腦脊液量較大，從而限制了發展。隨著外泌體研究深入，以及分離方法改進，現只需10ml腦脊液便可進行相關蛋白組學或核酸定量研究。此外，檢測外泌體還具有無創、穩定、敏感性高等優點，使外泌體在腦膠質瘤研究有明顯進展。
2014年MANTEROLA等收集30例確診惡性膠質母細胞瘤病人及30例正常人血清外泌體，利用基因芯片技術篩選出表達差異最大的miR-574-3P、miR-320及RNU6-1，同時證實：單獨RNU6-1或聯合多個miRNA可特異性診斷惡性膠質母細胞瘤。研究同樣證實：血清或腦脊液外泌體中的腫瘤特異RNA可作為神經系統腫瘤的生物標志物，用于監測疾病進展及預測預后。另外，腦血管內皮細胞、間充質干細胞等非腫瘤細胞分泌的外泌體，有望成為診斷及監測腦腫瘤預后的新方法。
3.3作為藥物載體靶向治療
中樞神經系統解剖結構特殊、復雜，常規藥物很難穿透血-腦脊液屏障，不能夠有效到達腦組織。外泌體為脂質小囊泡，能自由穿透血-腦脊液屏障，且由人體自體產生，具有逃避宿主免疫系統及半衰期長等優點，有望成為治療中樞神經系統疾病的新手段。現階段對于外泌體治療疾病的應用有2種：①利用基因工程技術調解外泌體攜帶基因的表達。②利用物理方式直接把藥物導入外泌體。ALVAREZ-ERVITI等通過靜脈注射攜帶siRNA基因的外泌體，降低小鼠腦組織相應基因表達。
2011年ZHUANG等把姜黃素載入外泌體中，經鼻注射治療自身免疫性腦炎動物模型，發現外泌體可以迅速通過嗅球到達腦組織，并被小膠質細胞攝取，發揮抗炎作用，而對照組單純姜黃素及單純外泌體給藥并無明顯療效。2015年YANG等在研究斑馬魚腦腫瘤模型時，借助腦內皮細胞外泌體攜帶抗腫瘤藥物，也證實外泌體可順利通過血-腦脊液屏障發揮抗腫瘤效果。因此，外泌體可作為一種理想的新型給藥載體，經靜脈、鞘內或經鼻注射治療中樞神經系統疾病。目前，利用攜帶高滴度抗原的凋亡細胞外泌體，治療復發性惡性膠質瘤Ⅰ期臨床試驗正在進行。
4.展望
現階段的研究僅為我們揭開外泌體在腦膠質瘤作用機制的面紗，但仍有許多問題亟待探索。在腦膠質瘤發生、發展的不同階段，外泌體內容物是否會發生改變?是否能夠找到外泌體的特異性靶點，阻斷其促進腦膠質瘤的作用?腦膠質瘤發生離不開與微環境的相互作用，除腦膠質瘤細胞分泌的外泌體外，其他細胞來源的外泌體在腦膠質瘤發生、發展中是否也起到了一定作用?這些均有待于進一步研究。