多器官微流控芯片的設計及新應用

多器官微流控芯片設計

多器官微流控芯片的設計基于PBPK的理念，可利用模型預測人體對藥物的反應以及藥物的作用機制。最常制造的裝置是尺寸在10~200mm之間的微流體通道，隔室的大小根據其功能正確地設計比例，不同的器官功能根據其機制的不同而具有不同的尺度。微流體系統材料通常采用聚二甲基硅氧烷，優化后多用多孔性較好的水凝膠，可允許水凝膠支架內的分子擴散。芯片制作后需要鑒定和測量培養的組織在用藥物或工程刺激物處理時的功能反應，進行細胞活力、機械力、電信號檢測以及化學分析等。 

目前，設計微流控芯片體系主要使用PBPK模型和PD模型。在PBPK模型中，藥代動力學 （Pharmacokinetics, PK）建模的方法用來設計和操作以再現多器官相互作用。PK建模可量化身體不同部位的藥物量，可用簡單的術語來描述藥物給藥后吸收、分布、代謝和消除的復雜過程，并深入了解藥物分布動力學。然而，建立一個生理學上準確的模型是十分困難的，因此限制了PK建模的廣泛使用。藥效動力學（Pharmacodynamics, PD）建模中藥理學作用被視為藥物濃度的函數，是針對藥物在體內的藥理作用的研究模型。單獨的PK模型不能闡明時間-藥效的關系，單獨的PD模型也不能闡明時間-濃度的關系，因此需要結合兩者建立PK-PD模型以研究藥物作用靶部位的濃度-效應-時間三維關系。在PBPK-PD模型中，PD模型與PK 模型耦合，使用組合的PK-PD模型來預測或分析給定劑量藥物的生理效應，綜合PK-PD模型可以評估特定劑量下藥物的生理結果的時間依賴性變化，應用性相對較廣泛。

多器官微流控芯片的新應用

隨著多器官微流控芯片在藥物代謝方面應用研究的深入，也產生了各種新應用，如利用肺器官芯片研究納米材料毒性及代謝。哈佛大學通過研究肺對熒光納米顆粒傳遞至肺上皮細胞引發的一系列毒性反應，來探究應用于環境毒理學的肺芯片系統的潛在價值，為環境污染物的體內代謝模擬研究開拓了新的視野。 

與大氣污染物有關的癌癥病例中，細顆粒物PM2.5起至關重要的作用，PM2.5可以穿透人體肺屏障并進入血液系統引發各種疾病甚至癌癥。但其在體內的代謝途徑和致癌作用機理尚不明確。而目前研發的應用于藥代動力學和藥效學方面的多器官微流控芯片系統為該類研究提供了新的技術上的可能。為研究大氣污染與疾病發生，目前研發的肺上芯片系統已經能夠測試空氣中的微粒和物質對單層細胞或三維細胞聚集體的毒性。基于微流控技術評估空氣質量對人類健康的影響，利用器官芯片模擬健康和病態肺的功能，對空氣傳播的污染物暴露對呼吸系統的短期和長期影響進行無動物測試。與口服藥的代謝途徑不同，顆粒物在體內的代謝途徑主要有兩種：一是經皮膚入血，經由心入肺再進入體循環分配到肝和腎；二是經肺泡入血進入體循環分配到肝和腎。而未知濃度的真實大氣顆粒物樣品進入體內的分布和代謝由于難以監測，無法確定其濃度，因此缺乏相應的數學模型來進行后續的研究和預測，目前多是采用熒光標記的人造顆粒物來進行模擬。因此在肺芯片相關毒性研究的基礎上，設計合理的真實反應顆粒物體內代謝的多器官微流控芯片系統，建立完整的模擬顆粒物代謝的體外平臺、精準確定顆粒物代謝途徑、制定精確的代謝模型并進一步揭示顆粒物的致癌機理是亟待進一步深入研究的重要科學問題。

此外，微芯片制造通過微電子機械系統（Microelectromechanical systems, MSMS）與芯片實驗室和器官微流控芯片系統相結合，MEMS允許將幾種微小或納米微傳感器、致動器、加速度計、熱控制器、微流體推進器、微波設備、衛星通信等的各種組件最小化，可用于衛星等航天技術，也可用于監測沙塵暴或火山活動等產生的污染源。