多篇文章共同解讀免疫系統與腸道菌群的奧秘

　　近年來，隨著科學家們研究的不斷深入，越來越多的研究證據將機體的免疫系統與腸道菌群聯系了起來，當然我們很多人并不清楚免疫系統到底和機體腸道菌群有著怎樣的關聯？免疫系統能夠被腸道菌群調節，抑或者其能夠主動調節機體腸道菌群的多樣性從而來影響健康？

　　本文中就對二者之間的關聯性研究進行了整理，如下：

　　【1】免疫細胞幫助腸道好細菌戰勝壞細菌

　　國芝加哥大學科學家在《免疫》期刊上撰文指出，身體內的免疫系統可能是健康腸道菌群“衛士”。他們發現，白血球中的一種單一結合蛋白質可能影響小鼠的腸道菌群是否平衡。如果沒有該蛋白質，小鼠更容易感染有害細菌。但其背后的機制尚不清楚，科學家表示，可能是免疫系統能以某種方式感知到入侵腸道細菌的存在。

　　“我們的研究揭示了人體免疫系統賦予腸道細菌天然的限制感染能力。”芝加哥大學病理學系yang-xinfu說，“由于耐抗生素的有害細菌急劇增長，科學家亟須找到方法，在不使用抗生素的前提下，控制有害細菌感染。未來，這種方法或能讓有益細菌間接殺死有害細菌。”

　　fu及其合作者發現，當缺少一種名為id2的蛋白質時，一種名為固有淋巴細胞3型的腸道免疫細胞（ilc3）對有害細菌感染的響應能力就會減弱。

　　【2】Science：腸道菌群失衡可致全身免疫系統過度活躍

　　近日，日本理化研究所科學家在最新一期美國學術刊物《科學》Science上報告說，他們發現一種免疫抑制性受體控制著腸道菌群的構成，如果這種受體缺失，腸道內的微生態環境就會紊亂，進而導致全身免疫系統過度活躍。

　　該報告指出，人體腸道內生活著500至1000種細菌，它們調節腸道免疫系統并使其適度活躍，以維持人體健康，腸道菌群的構成對于這種適度活躍非常重要。

　　日本理化研究所免疫與過敏科學綜合研究中心的專家，以腸道內數量巨大、具有抗體活性的免疫球蛋白A為線索并通過動物實驗發現，免疫抑制性受體PD-1具有維持免疫球蛋白A的質量和控制腸道菌群構成的作用。

　　此前的研究表明，PD-1受體能抑制免疫系統的功能，而PD-1受體缺失的實驗鼠，其免疫系統會有過激反應，最終出現自體免疫疾病癥狀。不過，如果把PD-1受體缺失的實驗鼠腸道內的細菌除去，實驗鼠便不會出現自體免疫疾病癥狀。但是，腸道菌群如何對免疫系統產生影響，其詳情一直未獲得解釋。

　　【3】Immunity：天然腸道微生物菌群可增強機體免疫力

　　來自天然腸道細菌的信號對于機體免疫效應對抗病毒和細菌來說非常有效，這項研究成果由弗萊堡大學的研究者完成，刊登在了近日的國際雜志Immunity上。

　　數以萬億計的細菌生存在健康人群以及其它動物的腸道中，這種天然的腸道細菌對于維持機體消化和維生素代謝以及對于宿主的健康功不可沒。近日，研究者通過研究指出腸道微生物菌群在腸道免疫系統的形成上扮演著重要作用，如果改變腸道菌群的組成將會增加食品過敏或者腸道炎性疾病的風險。以前我們并不清楚擴大腸道菌群的廣度可以影響腸道外部的免疫過程，比如抵御病毒的能力等等。

　　研究者用不同的過濾性病毒感染了兩組小鼠，兩組小鼠中一組有正常的腸道菌群，另外一組僅僅是所謂的無菌小鼠。相比正常小鼠來說，無菌小鼠的免疫效應會大幅降低，并且產生嚴重的疾病，當研究者給予無菌小鼠正常小鼠的體內腸道微生物菌群時，其免疫效應便可以恢復。

　　【4】Cell新研究闡述人類腸道菌群與免疫應答關系

　　由美國麻省總醫院、MIT布羅德研究所、哈佛大學和荷蘭兩個醫學中心德研究人員進行的一項關于闡述健康人體內腸道菌群差異如何影響免疫應答的最新研究發表在國際學術期刊Cell上。同期發表的還有另外兩篇關于基因和環境如何影響免疫應答的研究。這些研究是人類功能基因組學計劃（HFGP）的一部分。

　　我們都知道有些人比其他人更易受到感染；有些人會患自身免疫疾病，而其他人卻不會。研究人員希望通過研究發現基因，環境因素以及腸道菌群如何影響免疫系統，如何影響人們對疾病的易感性以及如何影響免疫系統對不同病原體的應答。

　　在這項關于腸道菌群與免疫應答關系的研究中，研究人員分析了500名健康參與者的血液和糞便樣本，希望找到對病原體免疫應答的個體差異，腸道菌群的差異以及這兩個因素之間如何產生相互影響。來自每個參與者的免疫細胞都暴露于三種細菌刺激物——共生細菌B.fragilis，常見病原體S.aureus和E.coli產生的一種毒性物質——還有兩種念珠菌屬真菌。它們的應答情況通過細胞因子的產生情況得到反映。通過研究參與者的免疫應答與微生物群體之間的可能關系，研究人員發現了微生物群體及其功能與免疫應答之間相互作用的清晰模式。其中一些相互作用依賴于特定病原體，也有一些依賴于細胞因子，還有的相互作用同時依賴于兩者。

　　【5】Science：揭秘基因和腸道菌群相互作用引發炎性腸病的分子機制

　　doi：10.1126/science.aad9948

　　近日，刊登在國際雜志Science上的一項研究報告中，來自美國的一組研究人員通過研究發現了人類機體中兩種缺陷性基因和一類有益細菌釋放的信息及腸易激綜合征之間的關聯，文章中研究者利用小鼠、離體人類細胞及人類腸道中的脆弱擬桿菌進行研究。

　　此前研究中研究者發現，脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）是機體的一種有益菌群，其帶來的益處遠大于對機體的損傷，其他研究人員發現，克羅恩病患者機體中缺失兩種名為NOD2和ATG16L1的基因，這兩個基因的缺失會誘發機體腸道發生炎癥，研究者目前并不清楚這種缺失的基因如何誘發疾病的發生，但在本文中研究者就取得了突破性的進展。

　　這項研究中，研究人員通過對小鼠進行遺傳改造使其攜帶人類缺失的NOD2和ATG16L1基因，隨后研究者仔細觀察小鼠機體的變化，研究者表示，當將脆弱擬桿菌引入到沒有缺陷性基因的小鼠腸道中后，該細菌實際上可以幫助抑制和克羅恩病及腸易激綜合征患者機體的炎性反應；但實際上研究者發現這種細菌會釋放特殊的外膜囊泡結構（OMVs），而這些囊泡結構中就包含有可以抑制機體炎性反應的免疫調節分子；在攜帶NOD2和ATG16L1基因的小鼠機體中，這種免疫調節分子就不會促進免疫系統發揮作用，這就意味著這些缺失性的基因或許可以促進機體腸道的炎性問題。

　　【6】Nat Commun：突破性研究！免疫系統如何利用腸道細菌來控制機體葡萄糖代謝

　　doi：10.1038/ncomms13329

　　發表在Nature Communications雜志上的一篇研究報告中，來自俄勒岡州立大學等機構的研究人員通過研究發現了機體免疫系統、腸道菌群以及葡萄糖代謝三者之間的重要關聯，三者之間的串擾及相互作用如果沒有得到及時糾正的話，就會誘發個體患2型糖尿病以及代謝性綜合征。

　　研究者指出，深入理解上述系統或許就能夠幫助開發出新型的益生菌療法來治療糖尿病和其它疾病；而且消化道中名為Akkermansia muciniphila的細菌能夠幫助調節機體的葡萄糖代謝；該細菌的功能非常重要，因為其經過了數百萬年的進化已經具有了在人類和小鼠機體中發揮類似功能的角色。

　　Natalia Shulzhenko教授認為，如今我們在生物學研究中發現多個系統間都存在互聯和串擾的機制，這對于進一步探索生物學機制提供了很好的思路；如今很多研究都發現機體的免疫系統和其它代謝性疾病之間存在一定的關聯，當然這就順勢衍生出了一個新的學科—免疫代謝學，通過不斷進化，包括人類在內的哺乳動物都進化出了功能性的系統來彼此互相交流，而在這其中微生物就是其中不可缺少的部分。此前研究者們通過研究發現，一種名為IFN-y的免疫介導蛋白能夠影響機體葡萄糖代謝的正常功能，同時IFN-y還能夠幫助抵御機體多種病原體的入侵和感染性疾病的發生，但當其水平降低時就會明顯改善機體葡萄糖的代謝，然而這其中所涉及的機制目前研究者并不清楚。

　　【7】Nature：突破性進展！揭秘雙胞胎腸道微生物群落和腸道免疫力發育的關聯

　　近日，來自華盛頓大學醫學院的研究人員對雙胞胎從出生到2歲時進行研究發現，雙胞胎兒童機體中腸道免疫系統的發育同腸道中數以萬億的微生物菌群的發育是同步的，相關研究刊登于國際著名雜志Nature上，該研究或為理解嬰幼兒機體的健康生長發育提供一定思路，同時也為闡明多種機體免疫障礙，比如炎性腸病、食物過敏等疾病的發病機制提供研究基礎。

　　文章中，研究者對來自圣路易斯市都會區的40對健康的雙胞胎進行研究，同時研究人員也收集了來自無菌小鼠的研究數據（無菌小鼠體內缺少腸道微生物），研究人員將雙胞胎機體中的腸道微生物輸入到無菌小鼠機體中；研究人員還分析了年齡、遺傳特性、飲食及其它環境因子對機體腸道免疫系統及微生物群落的影響效應，比如嬰兒的出生方式（順產還是剖腹產）。

　　【8】Science：腸道微生物竟然影響癌癥免疫治療效果？！

　　檢查點抑制劑是能夠喚醒免疫系統抵抗腫瘤的新型藥物，對癌癥的治療具有顯著的療效。然而一些臨床結果表明該類藥物對一部分病人并沒有效果。最近兩篇研究文章對此內在的機理進行了闡釋。作者們認為這部分病人體內的微生物種群存在異常，因而不能正常地產生免疫反應。

　　這兩項研究第一次將免疫檢查點抑制劑與腸道的菌群聯系起來。正常情況下，免疫細胞表面的一些受體能夠限制其對自體組織進行殺傷。然而腫瘤組織同樣能夠激活這些受體，導致特異性的免疫細胞無法對其進行識別與殺傷。像ipilimumab等免疫檢查點抑制劑則能夠通過阻止腫瘤細胞對這些受體的激活而維持免疫細胞的活性。

　　這項新的研究能夠改變醫生用藥的方式。“這兩篇文章證明了微生物能夠影響治療效果”，來自NIH的過敏與傳染病研究所的免疫學家Yasmine Belkaid說到。過去研究者們經常專注于尋找患者基因組中的的突變，并以此解釋為何免疫檢查點抑制劑藥物治療效果存在個體差異。而如今的這兩篇研究指出除基因組之外，微生物可能也有同樣的影響。

　　【9】JEM：腸道細菌或會耗盡T細胞引起細菌性感染的復發

　　近日，來自瑞士的科學家通過研究表示，在罕見遺傳病患者的機體中，其脆弱的腸道或許會削弱機體抵御細菌感染的免疫細胞的功能，相關研究成果刊登于國際雜志The Journal of Experimental Medicine上，該研究或許會揭示為何罕見遺傳病患者會不斷遭受細菌感染的復發病。

　　患普通可變性免疫缺陷癥(CVID)的病人由于其機體免疫細胞功能缺損，因此其總會引發復發性的細菌感染，但是盡管其機體免疫細胞缺陷，CVID患者仍然很少患病毒性感染疾病，研究者在文章中揭示，患者血液中抵御細菌的T細胞會表現出耗盡功能的跡象，但是抵御病毒感染的T細胞卻是完好無損的，因此CVID患者往往很少被病毒感染。

　　【10】寶寶的免疫力好不好，媽媽的腸道微生物是關鍵！

　　大家最近有沒有去公園踏青賞花呀？厚重的冬天終于過去了，天氣一轉暖，戶外的花也都開了，但是對于花粉過敏的朋友們來說，“滿園春色”恐怕沒有聽起來那么美好。

　　春天是個過敏高發的季節，說起過敏，大家可能都知道，這是一種免疫系統疾病，而免疫系統是人體內的“堤壩”，我們生病與痊愈幾乎都離不開它。

　　一直以來，科研人員們都認為，從我們出生開始，我們自身的腸道微生物就在一點一點塑造我們的免疫系統。但是，前不久一篇發表在《科學》雜志上的文章毫不客氣地對這一傳統觀點發起了挑戰。這些厲害的科學家們來自于瑞士伯爾尼大學，他們發現如果在鼠媽媽的腸道內涂抹些細菌，這對新出生小鼠的先天性免疫系統會有一定的影響。

　　實驗選用的細菌是微生物界大家都很熟悉的“老朋友”——大腸桿菌E.coli，不同的是，實驗人員賦予了它神奇的“自動消失功能”，在植入鼠媽媽腸道內后，E.coli會逐漸減少并在子代小鼠出生前消失，這樣就能保證子代小鼠出生的時候是無菌狀態。相應的對照組是始終保持無菌狀態的鼠媽媽生產的小鼠，對比之后發現實驗組小鼠的腸道中有更多的先天性淋巴細胞和單核細胞，這兩種細胞是先天性免疫系統中得力的“殺手”。