大開眼界！腫瘤細胞竟是這樣躲過免疫治療的！

　　目前，以PD-1/PD-L1抑制劑為主的免疫療法已成為腫瘤治療領域的絕對熱門，但是，PD-1 /PD-L1抑制劑在不同類型腫瘤病人中應用后，其效果卻因人而異。科學家們曾認為這是受制于患者腫瘤細胞PD-L1的表達水平，然而，隨著對PD-1 /PD-L1抑制劑療法的深入研究，研究人員發現部分患者即使表達了高水平的PD-L1，PD-1 /PD-L1抑制劑仍無法有效治療腫瘤。這是為什么呢？

　　7月10日，加州大學圣地亞哥分校的Yunlong Zhao等人在著名學術期刊《Cell Reports》發表的文章對此作出了解釋。他們發現一些腫瘤細胞可同時表達PD-L1和PD-1，這些腫瘤細胞上的PD-L1在受制于PD-1 /PD-L1抑制劑前就已經被自身的PD-1結合，他們稱之為腫瘤細胞的“中和作用”。

　　因此，PD-1 /PD-L1抑制劑對這些腫瘤細胞的抑制作用往往難以盡如人意。該研究成果以《Antigen-Presenting Cell-Intrinsic PD-1 Neutralizes PD-L1 in cis to Attenuate PD-1 Signaling in T Cells》為題發表。

　　我們知道，腫瘤細胞及腫瘤微環境會通過上調PD-L1表達并促進其與腫瘤特異的CD8+T細胞表面的PD-1結合來限制宿主的免疫反應。PD-1在活化的T細胞表達，腫瘤環境中的炎癥因子的刺激可以誘導PD-L1表達，而PD-1 /PD-L1抑制劑就是為了抑制PD-1 /PD-L1，使T細胞恢復免疫能力。

　　腫瘤細胞的PD-1 /PD-L1共表達

　　該研究表明，部分腫瘤細胞表達高水平PD-1的患者對PD-1 /PD-L1抑制劑反應不佳，是因為腫瘤細胞的PD-1途徑會出現PD-1 和PD-L1的“自我中和”，使PD-1 /PD-L1抑制劑喪失作用靶點，因此，即使腫瘤細胞PD-L1高表達，依舊對PD-1 /PD-L1抑制劑拮抗，而腫瘤就可以通過PD-L1 / PD-1以外的機制來逃避免疫破壞。

　　抗原呈遞細胞的PD-1/PD-L1共表達

　　PD-L1被腫瘤細胞自己表達的PD-1“中和”了，那T細胞表達的PD-1跑哪去了呢？為什么也不受制于PD-1 /PD-L1抑制劑？研究人員進行了深入分析，他們發現這是抗原呈遞細胞（APC）搞的鬼。

　　APC也會出現PD-1與PD-L1共表達！沒錯，“中和作用”不僅僅是腫瘤細胞的ZL，APC也會“自產自銷”！APC的PD-1/PD-L1自我結合，這就導致T細胞中的PD-1信號傳導變鈍，這時候PD-1/PD-L1抑制劑即使與PD-1結合也沒什么用。

　　簡而言之，對存在腫瘤細胞、抗原提呈細胞PD-1 /PD-L1共表達的患者來說，PD-1 /PD-L1抑制劑沒有效果，是因為腫瘤本身的PD-1/PD-L1途徑已經“自我了斷”了，PD-1 /PD-L1抑制劑要么找不到靶點，要么找到靶點也沒用，而腫瘤在自我阻斷PD-1通路的同時，還會開啟其他免疫逃逸途徑，因此，PD-1 /PD-L1抑制劑就徹底失去治療意義了。

　　研究人員認為，他們發現的“中和作用”應該是腫瘤患者免疫調節的一般機制，該機制的發現有助于科學家們開發更好的免疫治療策略，同時對患者可能出現的治療反應做出可靠的預測。