1、消化系統
紅霉素及新一代大環內酯類抗生素主要表現為消化道癥狀和肝毒性。消化道癥狀的臨床癥狀為腹痛、腹脹、惡心、嘔吐及腹瀉等。在日常劑量下，肝毒性較小，但酯化紅霉素則有一定的肝毒性，故只宜短期少量應用。同類藥物也有肝毒性反應，主要表現為膽汁淤積、肝功能異常等, 一般停藥后可恢復 。如阿奇霉素可引起肝功能改變，使ALT 和AST 升高，羅紅霉素在較短療程中應用也可導致黃疸和肝功能異常 。提示應用此類藥物應注意藥物的肝毒性。
2、變態反應
本品可引起藥疹和藥物熱，偶可引起過敏和暫時性耳聾，以及皮炎、會陰糜爛等， 甚至休克。這與過高的血藥濃度有關，常發生于靜脈給藥或伴有腎功能減退和（或）肝功能損害者。
3、心臟毒性
大環內酯類抗生素如紅霉素、螺旋霉素及克拉霉素的心臟毒性主要表現為QT 間期延長和尖端扭轉型室性心動過速，來勢兇險，臨床上患者可出現昏迷和猝死，以紅霉素誘發為多， 這是大環內酯類抗生素的一種特殊類型的不良反應。其發生機制是延長心肌動作電位時間，誘發心臟浦肯野纖維的早期后除極。為減少或避免心臟毒性的發生，臨床醫師在應用本類藥物前需了解其誘發心臟毒性的可能性，根據患者病情和合用藥物情況謹慎選藥，用藥期間注意觀察，必要時監測心電圖，一旦發生心臟毒性應采取積極治療措施，立即停用本類藥物并糾正危險因素，應用能縮短QT 間期及制止尖端扭轉型室性心動過速的抗心律失常藥物。
4、血液系統
近年有報道患者應用紅霉素后血細胞迅速減少的報道。還有白細胞減少的報道。