大腦“醒酒”機制有助找到新藥靶點

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 《自然—代謝》封面             張黎提圖

“我們過去遠遠低估了大腦的酒精代謝能力，及對酒后行為的影響。”美國國立衛生研究院（NIH）酒精濫用與酒精中毒研究所（NIAAA）教授張黎告訴《中國科學報》，“我們發現腦組織有強大的酒精代謝功能，特別是星狀膠質細胞內的乙醛脫氫酶2型（ALDH2）幾乎掌控了酒精下級代謝產物乙醛向乙酸轉換。”

北京時間3月23日凌晨，張黎團隊以封面文章形式，在《自然—代謝》發表論文，揭示了腦內酒精代謝功能及引起醉酒行為的新型細胞特異腦區和特異神經化學機制。該研究被同期《自然—代謝》評論為：“里程碑式的研就，為醉酒行為中樞機制研究開辟了新方向”。

發現酒精在腦內代謝

我們通常認為，酒精主要在肝臟中代謝。其代謝過程要經歷從“乙醇（酒的主要成分）—乙醛—乙酸”這一過程。其中乙醛對人體危害高于乙醇，被懷疑與多種疾病的發生有關。ALDH2負責乙醛到乙酸的轉化，因此也是酒精代謝過程中的關鍵酶。

乙醇和乙醛都是高活性物質，它們對神經系統影響很大，但以往人們對乙酸與醉酒行為的關系了解很少。

“肝臟中有大量的ALDH2，相比之下，腦中ALDH2含量較低， 再加上缺乏精準特異的研究工具，大腦在酒精代謝中的作用一直被忽略。”張黎說，“為弄清腦能否代謝酒精問題，我們首先確定ALDH2主要表達在人及小鼠小腦的星狀膠質細胞上。隨后意外地發現星狀膠質細胞ALDH2對腦內酒精代謝作用很大。選擇性敲除星狀膠質細胞ALDH2后，幾乎阻斷了酒精代謝產物乙酸的生成。”

研究人員從小鼠腦片電生理及單個細胞星狀膠質細胞多個層面，分析了乙酸對抑制性神經遞質GABA含量的影響。發現腦內生成的乙酸直接引起抑制性神經遞質GABA升高，從而抑制平衡和運動協調功能。

“我們同時意外地觀察到，外周轉入腦內的乙酸對GABA產生影響不大”。有意思的是，選擇性敲除小腦星狀膠質細胞ALDH2就可以阻斷酒精引起的運動平衡障礙。”張黎說。

對國人尤為重要

大腦作為機體的高級中樞，對酒精攝入后的反應也十分敏感，飲酒后會出現諸如運動、平衡功能，學習認知功能、痛覺信號的調節及情緒反應（如焦慮、興奮等）多種功能的調節障礙。

作為乙醛轉化為乙酸的關鍵酶，ALDH2的地位非常重要。但有調查顯示，近半數漢族人存在ALDH2基因突變。“ALDH2的突變會導致酶活性降低甚至完全喪失”。

雖然飲酒后90%以上的酒精在肝臟中代謝，經乙醛生成乙酸鹽。但研究中發現，星形膠質細胞攝入乙酸并轉化為腦內抑制性神經遞質GABA的效率非常低。

“這提示腦中星形膠質細胞ALDH2是酒精對大腦直接調控相關行為功能損害的主要機制。”張黎說，“此項研究對亞裔尤其是東亞人尤為重要，以調控星形膠質細胞ALDH2表達及功能為靶點的新藥及手段，有助于未來解酒及戒酒(酒精依賴)，與酒精誘發的腦損傷及退化的預防與治療。”

開辟研究新方向

該研究首次揭示了酒精代謝的中樞機制及其誘導的運動、平衡功能障礙與小腦中星形膠質細胞ALDH2的功能密切相關。

“由于星形膠質細胞數量多，容易被激活并不斷分裂，這種動態變化對酒精代謝影響值得進一步研究。”張黎說，“飲酒后醉酒行為表現多樣，目前人們對其發生機制缺乏認識。可以預見，該研究提出的腦區與細胞特異性—酒精代謝及行為的調控模式為今后研究醉酒行為的相關機制開辟了新方向。”

此外，ALDH2 還參與調控腦內多種神經遞質的代謝及清除自由基的過程，ALDH2及星形膠質細胞中的抑制性神經遞質GABA與老年癡呆（阿爾茲海默氏綜合癥）發病有密切關聯，有望對未來探究星形膠質細胞ALDH2在海默氏綜合癥的發病機制與治療提供參考。

對該項研究，《自然—代謝》的3位審稿人一致給予高度評價。

“大多數關于飲酒如何影響人類行為的研究都集中在乙醇的作用上，在過幾十年里，乙醇如何改變中樞神經系統的研究已經取得了實質性進展。這項研究為酒精研究領域樹立了一座里程碑，為一個很少被考慮的，大腦中調節酒精行為效應的研究提供了新線索。”紐約大學醫學院神經科學研究所教授尼古拉斯·X·特里奇（Nicolas X. Tritsch）在同期雜志上撰文評價道。

“腦內星狀膠質細胞ALDH2 應該是未來治療酒精中毒，解酒，酒精依賴的重要靶點。”張黎說，“近年來針對ALDH2 抑制劑的新藥開發活躍，但此類藥均增加血中乙醛濃度，長期服用可以致癌。未來可以考慮開發細胞特異性ALDH2 抑制劑。”