大象為啥不生癌癥？秘密在基因組里

　　今年的諾貝爾化學獎讓我們對DNA損傷修復的研究有了一些認識，知道DNA損傷非常容易發生，但是生物進化獲得了能修復這些損傷的系統。盡管如此，在多細胞生物大量DNA損傷和修復過程中，仍然無法完全避免出現DNA發生突變的后果，這些突變大多數情況下容易帶來腫瘤等惡劣后果。

　　如果所有細胞都存在類似的DNA出錯或癌變幾率，那么與人和鼠類相比，鯨魚和大象這種細胞數量更巨大的動物，發生癌癥的幾率應該更高。但是奇怪的是，癌癥發生率和動物身體質量沒有正相關關系。鯨魚和大象發生癌癥的幾率反而非常低。這種體重和癌癥幾率不符合邏輯的現象被稱為Peto悖論，因為這一現象是英國牛津大學流行病學家Richard Peto在1970年代發現的。生物學家認為，導致這種結果的原因是大型動物獲得了更多預防癌癥發生的能力。根據最近2項研究，大象確實有更多對抗腫瘤的基因。

　　1. Abegglen, L. M.et al. J. Am. Med. Assoc.http://dx.doi.org/10.1001/jama.2015.13134 (2015).

　　2. Sulak, M. et al. Preprint at bioRxiv http://dx.doi.org/10.1101/028522 (2015).

　　Peto指出，癌癥發生率和壽命與動物平均體重沒有關系。所有動物細胞的大小類似，按照簡單的數學規律動物體重越大，細胞數量約多，大型動物和長壽動物的細胞的分裂次數應該比小動物和壽命短的多很多。細胞基因發生突變和分裂次數相關，那么長壽動物和體重大的動物發生癌癥的幾率應該更大。

　　最新這兩篇文章報道給Peto悖論提供了一種解釋，大象基因組擁有高達20個拷貝p53基因。而人類和氣體哺乳動物只有1個拷貝。

　　p53基因是著名的抑癌基因。p53基因編碼的蛋白質是一種轉錄因子，控制細胞周期的啟動。許多有關細胞健康的信號向p53蛋白發送，是否開始細胞分裂就由這個蛋白決定。如果細胞受損，又不能得到修復，則p53蛋白將參與啟動細胞凋亡過程，使這個死去。有p53缺陷的細胞沒有這種控制，甚至在不利條件下繼續分裂。像所有其它腫瘤抑制因子一樣，p53基因在正常情況下對細胞分裂起著減慢或監視的作用。細胞中抑制癌變的基因p53會判斷DNA變異的程度，如果變異較小，這種基因就促使細胞自我修復，若DNA變異較大，p53就誘導細胞凋亡。p53是重要的腫瘤抑制基因，在1979年被首次報道。人們最初認為p53基因是一種癌基因，但隨著近十年研究的深入，p53作為抑癌基因的功能逐漸被揭示出來。在人類50%以上的腫瘤組織中均發現了p53基因的突變，這是腫瘤中最常見的遺傳學改變，說明該基因的改變很可能是人類腫瘤產生的主要發病因素。

　　三年前，鹽湖城猶他大學兒童癌癥學家Joshua Schiffman在一次進化生物學學術會議上第一次聽到Peto悖論，亞利桑那州立大學Carlo Maley介紹了他發現非洲大象基因組有更多P53基因。

　　Schiffman是兒童癌癥治療專家，他非常熟悉P53基因，因為他治療的患者就是因為P53基因發生突變導致的癌癥。聽了Maley關于大象基因的研究，他想能否通過研究大象找到治療人類癌癥的線索。于是他和Maley聯手，并請鹽湖城動物園幫助提供一些大象血液，研究大象血液中的P53蛋白是否會影響其他哺乳動物腫瘤細胞。

　　就在同一個時間，大約2012年6月，芝加哥大學進化遺傳學家Vincent Lynch也正在準備一次關于Peto悖論的報告，他對這一現象產生了興趣，他檢索發現大象基因組中竟然有20個p53拷貝。

　　兩個小組獨立發表了他們的發現，Schiffman小組在美國著名的JAMA雜志，Lynch的論文發表在bioRxiv.org預印網站上，現在正接受eLife的評審。

　　首先對動物園內保留的從條紋草老鼠到大象等36類哺乳動物的尸體標本進行解剖，Schiffman小組先證明了體重和癌癥發病率確實沒有關系，其中大象發生癌癥的幾率只有3%。研究發現，大象細胞能產生更多p53蛋白，大象血液細胞對輻射導致的DNA損傷極其敏感。與人類細胞相比，大象細胞非常容易因為DNA損傷啟動凋亡自殺程序。Schiffman認為，大象所以不容易發生癌癥，是因為大象細胞更多利用自殺，而不是利用DNA損傷修復，來維持組織的健康。看來自殺比勉強活下來更有利于整體健康。這里突然想到，大象有象冢，當大象感覺到自己快死時，會自己到象冢等死，這是否和p53這種自殺基因有關？

　　利用取自圣地亞哥動物園的非洲和亞洲象皮膚細胞，Lynch小組也發現了類似現象。他們也發現有另外兩種哺乳動物，海牛和巖貍也有超過12個TP53基因拷貝，但是Lynch認為只有大象有這種效應可能與體重有關系。當然也可能存在其他原因。

　　英國癌癥生物學家Mel Greaves認為，TP53不可能是唯一因素。大象這種大型動物相對比較懶惰，這樣造成代謝率和細胞分裂速率變慢，這種保護機制并不能解決所有問題，假如大象也有抽煙或不良飲食等惡劣生活習慣，是不是也能避免癌癥的發生。言外之意，人類癌癥發生的原因很多，基因和遺傳因素只是一個方面，惡劣的生活習慣和惡劣的生活環境，也必須重視。