大黃素的藥理及抑制小鼠宮頸癌生長作用的研究

大黃素為中藥大黃的重要單體，是一種經基蔥酮的衍生物，具有抑菌、消炎、保護腎臟、抗癌、抑制血小板聚集等多種藥理作用。大黃素在小鼠宮頸癌模型上展開的研究發現，其可能通過減少腫瘤血管形成、降低巨噬細胞游走抑制因子MIF表達以及促進腫瘤細胞凋亡抑制小鼠宮頸癌的生長。

隨著轉基因、基因敲除等技術在實驗動物模型中的廣泛應用，建立理想的小鼠宮頸癌模型來進行大黃素的抗腫瘤作用研究，為進一步了解大黃素的藥理作用及宮頸癌發病機制提供了研究基礎。美迪西可以根據客戶的需求提供各種有效的炎癥疾病模型和免疫性疾病動物模型，用來檢測藥物的有效性。常規的炎癥和免疫性疾病有：急性炎癥、關節炎、實驗性過敏性腦脊髓炎等，通過大小鼠進行動物實驗。

1、大黃素的藥理研究

（1）抗炎

大黃素能強有力地抑制核轉錄因子NF-KappaB和粘附分子ICAM-1、VCAM-1、ELAM-1的表達,因此可用于治療炎癥性疾病。大黃素還對人中性粒細胞具有抗炎活性而沒有顯著的細胞毒性，這是通過對中性粒細胞產生的過氧化物的抑制效應來實現的。大黃素具有抗炎和抗油門螺旋桿菌所致的潰瘍和應激性潰瘍的作用。

在動物模型上進行的研究發現，灌胃能抑制角叉菜膠所致小鼠足躊腫脹，且隨劑量增大，抑制作用增強；灌胃能顯著抑制醋酸引起的小鼠毛細血管通透性的增加，腹腔注射能顯著抑制角叉菜膠引起的大鼠急性胸膜炎的滲出與白細胞游走。

（2）抑菌

大黃素具有廣譜抑菌作用，對金黃色葡萄球菌不易產生耐藥性，對鏈球菌亦很敏感，其次對白喉、枯草、炭疽、副傷寒、痢疾、流感桿菌及肺炎球菌和卡他球菌有效，對厭氧菌有很強的抑制作用。

（3）抗病毒

大黃素對乙型肝炎病毒、巨細胞病毒、EB病毒、冠狀病毒、脊髓灰質炎病毒、單純疤疹病毒均具有抑制作用。我國有研究人員研究了大黃素與不同中藥活性成分配伍后體外抗薩科奇病毒的作用，對病毒直接作用效力最高的藥物組合為大黃素-姜黃素-苦參堿；抗病毒合成效力最高的藥物組合為大黃素-姜黃素-苦參堿。大黃素抗單純疤疹病毒的作用主要通過抑制病毒的吸附和穿入過程而阻止病毒復制。

（4）抗真菌

對茜草科、鼠李屬等的抗真菌活性進行篩選，發現主要的蔥酮配基包括大黃素具有抗真菌活性。

（5） 抗原蟲

研究發現大黃素具有廣泛的抗原蟲活性，包括羅德西亞布氏錐蟲、杜氏利什曼原蟲和惡性瘧原蟲lK株。

（6）抗癌作用

大量國內外研究結果表明，大黃素對多種人和動物腫瘤有明顯的抑制作用，如乳腺癌、宮頸癌、胰腺癌、肝癌、口腔鱗癌、白血病等。研究發現大黃素通過抑制活化劑蛋白一1(AP一1 )和核因子一沼信號途徑來抑制間質金屬蛋白酶一9的表達，從而達到對人癌細胞侵襲作用的抑制。大黃素還可以誘導人子宮頸癌細胞的凋亡，其機制是通過聚腺普二磷酸核糖聚合酶的裂變和半朧天冬酶一9的激活。

2、大黃素對小鼠宮頸癌移植瘤生長的影響

為觀察大黃素對小鼠宮頸癌U14細胞移植瘤生長的影響和初步探討大黃素的抗腫瘤作用機制，建立615近交系小鼠U14細胞移植瘤模型進行研究。

將模型隨機分為對照組(二甲基亞砜)、低劑量大黃素組(20mg/kg)、高劑量大黃素組(40mg/kg)、順鉑組(3mg/kg)，每組10只。接種后第26天處死全部小鼠，檢測腫瘤體積及質量，計算抑瘤率；通過CD34免疫組織化學染色檢測腫瘤組織微血管密度(MVD)，采用熒光實時定量PCR和Westernblot法檢測腫瘤組織缺氧誘導因子1α(HIF-1α)、血管內皮生長因子(VEGF)、巨噬細胞移動抑制因子(MIF)的mRNA及蛋白表達，原位末端標記法(TUNEL)測定腫瘤細胞凋亡指數(AI)，通過Westernblot法檢測腫瘤組織Bcl-2、Bax蛋白表達。

結果發現大黃素低、高劑量組及順鉑組抑瘤率分別為15.83%、46.92%、51.22%,后2組的抑瘤率高于低劑量大黃素組。與對照組及低劑量大黃素組比較,高劑量大黃素組和順鉑組腫瘤體積、腫瘤質量、MVD及HIF-1α、VEGF、MIF、Bcl-2表達水平明顯降低，而AI、Bax表達水平則升高，但低劑量大黃素對上述參數無明顯影響。因此大黃素可能通過減少腫瘤血管形成、降低MIF表達以及促進腫瘤細胞凋亡抑制小鼠宮頸癌模型的腫瘤的生長。