天津大學Cell子刊揭示反轉座子調控新機制

　　來自天津大學及約翰霍普金斯大學的研究人員在新研究中證實，與自身免疫病Aicardi-Goutières綜合征相關的一種蛋白質SAMHD1調節了反轉座子LINE-1及其LINE-1介導的Alu/SVA反轉錄轉座。相關研究論文發表在9月12日的《Cell Reports》雜志上。

　　文章的通訊作者是天津大學生命科學學院的于曉方(Xiao-Fang Yu)教授。其長期從事人艾滋病病毒和猿猴艾滋病病毒致病分子機制，宿主對艾滋病病毒免疫應答，抗艾滋病新的藥物靶點的開發以及艾滋病病毒疫苗的研究。 1993年即成為中國大陸在美國約翰霍普金斯大學的第一位通過全世界招聘獲得助理教授職位的華人科學家，2004年始即為美國約翰霍普金斯大學公共衛生學院終身教授。2010年國家“千人計劃”引進回國。至今在SCI雜志上發表論文100多篇，其中發表在Nature、Science、Cell等國際頂級雜志的文章超過20篇。

　　轉座子(transposable elements,TEs)是指能在基因組內或基因組間移動的DNA片段，也被稱作“跳躍基因”。TEs通過切割、重新整合等一系列過程可從基因組的一個位置“跳躍”到另一個位置，引起基因重組和變異，并在物種進化及改良中起著重要作用。現在已知，轉座子存在于地球上所有生物體內，人類基因組中約有45% 的序列為轉座子序列，其蛋白編碼區約占整個人類基因組的1.5%。研究轉座子可以從分子水平上解釋許多尚未弄清的生物學問題。

　　按照轉移機制可將轉座子分為兩類：DNA轉座子和反轉座子(retrotransposon)。DNA轉座子占據人類基因組的3%，尚未發現有活性。近年來發現反轉座子對于哺乳動物基因組的穩定性和功能具有重要的影響。

　　LINE-1是目前所知人類唯一一個自主的反轉座子，其自身能產生反轉錄所需的酶，通常在人類基因組中發生移動。LINE-1的拷貝數大于50萬，約占人類基因組的17%，研究顯示其自1.6億年前直到現在一直具有活性。其他一些非自主反轉座子，例如Alu和SVA的拷貝數分別大約為100萬和 3000個，兩者均是通過LINE-1蛋白介導的一種機制來完成它們的反轉錄轉座。近期的研究數據表明，諸如LINE-1、Alu和SVA等的反轉錄因子活性可導致各種疾病。

　　SAMHD1突變可引起Aicardi-Goutières綜合征，這一疾病以細胞內DNA累積導致一種不適當的免疫激活為特征。近來的研究揭示，SAMHD1也是對抗例如HIV和SIV等反轉錄病毒的一種強有力的細胞限制因子，其具有的dNTPase活性與逆轉錄病毒限制功能有關。 SAMHD1可通過耗盡dNTP水平抑制不分裂骨髓細胞和靜息CD4+細胞中的反轉錄病毒。但一直以來未有研究報道SAMHD1抑制諸如LINE-1能內源性反轉錄因子的能力。

　　在這篇文章中，研究人員證實SAMHD1也是LINE-1和LINE-1介導的Alu/SVA反轉錄轉座的一個有力調控因子。他們還發現 Aicardi-Goutières綜合征患者的SAMHD1s突變體具有LINE-1抑制作用缺陷。研究人員證實，SAMHD1的幾個結構域對于 LINE-1調控至關重要。SAMHD1可在分裂細胞中抑制LINE-1反轉錄轉座。SAMHD1突變體一個酶活性位點維持了其重要的抗LINE-1活性。此外，他們還證實SAMHD1通過降低ORF2p水平，抑制了ORF2p介導的LINE-1反轉錄。

　　這些結果表明，SAMHD1有可能是哺乳動物中一個保守的LINE-1活性細胞調控因子。