上皮性腫瘤伴卵黃囊瘤(yolk sac tumor， YST)成 分多見于呼吸消化道及泌尿道，女性生殖系統罕見， 2016 年該類腫瘤被建議統一命名為體細胞腫瘤起源 的 YST(SDYST)。目前國內外文獻共報道了 36 例卵 巢 SDYST(絕經前女性卵巢 YST 起源不明，未納入該 分析)， 13 例子宮內膜 SDYST，尚無宮頸、陰道及外陰 SDYST 的報道。2010 年 11 月至 2017 年 12 月北京協 和醫院共診治女性生殖系統惡性腫瘤 13059 例，其中 2 例女性生殖系統 SDYST， 占0．015%。SDYST 臨床表 現主要為腹部包塊、陰道不規則出血及子宮增大。該 類腫瘤侵襲性強，預后差， CA125 及甲胎蛋白(AFP) 等腫瘤標記物術前常升高，疾病得以控制時恢復正 常，疾病進展時再次升高。診斷主要依據組織學及免 疫組化。目前治療多采取根治性手術及術后輔助治 療。現結合我院診治病例及文獻報道對 SDYST 進行 描述，以增加臨床認識。
1 臨床資料
例 1， 28 歲，已婚，因“經期延長、經量增多 1+年，腹脹 1 個月”于 2010 年 11 月 9 日就診于我院。外院超聲提示大量 腹水，除外消化系統疾病后行診斷性刮宮，術后病理:(子宮 內膜、宮頸內膜)子宮內膜腺癌，伴腺體鱗化。2010 年 10 月 20 日曾于當地醫院行“剖腹探查術+病灶活檢術”，術中見大 網膜有一約 20cm×10cm×6cm 瘤結節，與橫結腸粘連致密，盆腔腹膜彌漫粟粒樣瘤結節。術后病理示:(腹膜、大網膜) 子宮內膜樣腺癌伴卵黃囊樣分化。術后第 7 天予 TAP 靜脈 腹腔聯合化療 1 程(紫素 120mg+阿霉素 60mg 靜脈化療、順 鉑150mg 腹腔化療)。入院查體:宮體如孕 8 周大，質軟。經 陰道超聲提示:子宮增大(6．5cm×6．9cm×4．6cm)，內膜明顯 增厚 1．4cm，回聲不均，內膜周邊血流信號較豐富;雙側附件 區未見明顯異常。腫瘤標記物 CA125 129U/ml(正常值≤ 35U/ml)， CA199 23U/ml(正常值≤34U/ml)， AFP 1522ng/ml (正常值≤20ng/ml)， β-HCG 518．9mIU/ml(正常值≤5mIU/ ml)。2010 年 12 月 8 日我院行“腫瘤細胞減滅術，完全切 凈。子宮大小為 10cm×8cm×5cm，剖視子宮，宮腔內可見菜 花樣腫物伴壞死，中等質地，大小 6cm×3cm×2．5cm，腫瘤切 面灰白色。術后病理:(子宮內膜)高-中分化子宮內膜樣癌 伴卵黃囊瘤樣分化， FIGO Ⅳ期，兩種成分間可見明顯轉化 區，轉移瘤的成分和原發病灶相同，而子宮肌層、宮頸、闌尾、 雙附件及髂淋巴結均未見腫瘤轉移。免疫組化:卵黃囊腫瘤 細胞過碘酸希夫反應(PAS)染色陽性;卵黃囊瘤成分 AFP 染色強陽性，而子宮內膜樣腺癌成分為陰性;AE1/AE3 在子 宮內膜樣腺癌和卵黃囊瘤兩種成分均染色陽性;子宮內膜樣 腺癌染色陽性:EMA、 CA125 和 CK7，證實其為上皮性腫瘤， 并且 p53(灶性+);EＲ、 PＲ 和 HCG 在兩種腫瘤成分染色均 陰性。術后 2 天，血清 AFP 和 β-HCG 分別降至 166．4ng/ml、 13．7mIU/ml，而 CA125 降至正常。術后輔以 6 程 TC(紫杉 醇、卡鉑)， AFP 在 TC 化療 4 程后恢復正常，但 β-HCG 降而 復升，給予 EMA/EP(依托泊苷、甲氨蝶呤和放線菌素/依托 泊苷和順鉑)2 程、 PEB(順鉑、依托泊苷和博來霉素)2 程， β-HCG 仍波動于 5～ 20mIU/ml。考慮此現象為異常的垂體反 饋，停止化療嚴密觀察隨訪。3 個月后患者的血清 AFP 及 β-HCG 再次升高，予 2 療程 FAVE 方案(氟脲苷、更生霉素、 依托泊苷和長春新堿)行姑息性化療，血清 AFP 升至 311． 1ng/ml， β-HCG 升至 2716．5mIU/ml。給予奧沙利鉑 200mg、 環磷酰胺 800mg 靜脈化療 1 程，患者放棄進一步治療，失訪。
例 2， 58 歲，絕經后女性，因“自觸及下腹部包塊 20+天， 伴大便困難、尿頻”于 2017 年 3 月就診于我院。超聲提示: 子宮后方混合回聲 13．5cm×9．0cm×10．7cm，壁及分隔上可探 及短條狀血流信號，局部囊腔內可見不規則團塊狀中等回 聲，范圍約 6．1cm×5．1cm×5．0cm，未探及明顯血流信號。腫 瘤標記物 AFP 219．7ng/ml， CA125、 CA199 及 CEA 均正常。 合并高血壓、糖尿病、心肌梗死史。婦科查體:右附件區可捫 及直徑約 15cm 囊實性包塊，界清，活動度欠佳。2017 年 3 月于我院行“開腹探查+全面分期術”。術中見子宮及左附件萎縮，右卵巢腫瘤直徑約 10cm，且與周圍腸管、腹膜粘連 固定，余處探查未見轉移灶。術后石蠟病理:(右附件)卵巢 透明細胞癌，伴卵黃囊瘤成分，可見兩種成分的過渡區。免 疫組化:(蠟塊 1)AFP(部分+)， SALL-4(+)， EMA(部分+)， CK7(部分+)， p53(－)， EＲ(－)， PＲ(－)， PAX-8(部分+)， P16 (部分+)， Vimentin(－)， WT-1(－)， CK20(局灶+)， Ki-67(index 約 55%)， OCT3/4(－)， Napsin A(－);(蠟塊 2) SALL-4 (局部+)， CK7(+)， EMA(+)， Napsin A(－);(蠟塊 3)AE1/ AE3(－)， Napsin A(－)。診斷:卵巢透明細胞癌伴卵黃囊瘤 Ic 期。術后經我院婦科腫瘤專業組討論，給予 PEB(按周) 化療 3 程，血清 AFP 在第 1 程化療后恢復正常， CA125 及 CA199 在術前、術后化療過程及隨訪中均正常。第 3 療程 PEB 化療后，患者發生急性心肌梗死、急性腦梗死而暫停化 療，目前仍在繼續隨訪中。無瘤生存期 9 個月。2 例患者的 臨床特點及免疫組化特點見表 1、表 2。
2 討 論
YST 多發生于女性和男性生殖道，尤其是性腺， 也可發生于性腺外區，最常見的是骶尾區、大腦、縱 膈和腹膜后［1－3］。在女性生殖道， YST 很少發生于卵 巢以外的組織，如子宮體、宮頸、陰道或外陰［4－6］，其 中陰道是性腺外 YTS 最常見的區域［7］，但陰道原發 YST 非常少見。上皮性腫瘤伴 YST 成分最常發生于 呼吸消化道及泌尿道。女性生殖道的苗勒氏管上皮 性腫瘤可發展為滋養細胞腫瘤或 YST，但較罕見，大 部分為腺癌伴 YST 成分同時伴/不伴絨癌、胚胎癌。 Mcnamee 等提議將這些上皮性腫瘤伴 YST 成分的叫 做“體細胞來源的 YST”，并且建議對不同部位發生 的此種腫瘤進行統一命名［8］。
2．1 女性生殖系統體細胞腫瘤起源的 YST 的發生機制
卵巢 YST 是原始生殖細胞沿卵黃囊方向分化 的結果，是兒童和青春期女性常見的卵巢惡性腫瘤 之一，多發生于 30 歲之前，少見于 40 歲以上女性， 發生于絕經后婦女罕見，且多伴發卵巢上皮性腫瘤［9］，或更罕見的沒有可辨認的卵巢上皮性腫瘤前 體。對于絕經后女性卵巢 YST 的起源存在多種學 說，目前認為腫瘤化生是最佳理論，即體細胞癌獲得 生殖細胞分化能力從而出現卵巢上皮性腫瘤伴 YST 成分［10］。性腺外原發生殖細胞腫瘤的發生機制存 有爭議，文獻報道中起源于子宮內膜樣腺癌的卵巢 YST 支持性腺外 YST 可能起源于體細胞腫瘤，通過 異常分化而來。本文報道的 2 例患者組織學均可見 上皮性腫瘤及 YST 兩種成分的過渡區，再次證實了 這類腫瘤中的 YST 成分來源于體細胞腫瘤的異常分化。
2．2 女性生殖系統體細胞腫瘤起源的 YST 的臨床特點
卵巢 SDYST 的臨床表現無特異性，多為陰道 不規則出血、腹部包塊、腹痛、腹脹或子宮增大，但其 侵襲性較卵巢單純 YST 更強，即使早期，預后也很 差。子宮內膜原發 YST 轉移發生早，且易侵襲到周 圍組織，轉移途徑為血液和淋巴系統。子宮內膜 SDYST 的臨床表現尚不明確。本文報道的第 1 例患者為子宮內膜 SDYST，其血清學 AFP 及 CA125 術后 迅速下降，疾病進展時升高，表明兩者可作為該腫瘤 對治療反應性及監測腫瘤復發和進展的標記物。 HCG 雖升高，但未得到組織病理學證實。通過文獻 復習，已報道多例 HCG 升高但無組織學證據的病 例，表明其確實存在滋養細胞分化。第 2 例患者術 前僅血清 AFP 升高，術后輔助化療 1 程后即恢復正 常，且在化療過程中及化療后隨訪中未見升高，影像 學檢查也未證實腫瘤復發跡象。一般情況下， SDYST 患者血清學檢查多可發現 AFP 升高，可輕度 增高或高達上萬，并且與組織學中 YST 成分含量相 關［11］。但值得注意的是，極少數患者的血清學 AFP 處于正常范圍內，可能與腫瘤期別較早相關。血清 學 CA125 常升高，并且在術后或腫瘤得到控制時顯 著下降，而在疾病進展或復發時顯著升高，此點同 AFP。大量 AFP 抑制了 T 淋巴細胞和免疫球蛋白 IgA 與 IgG 的產生，機體免疫功能嚴重受損，可能促 使癌細胞生長加快、腫瘤復發和(或)轉移，患者預后 不良。
2．3 女性生殖系統體細胞腫瘤起源的 YST 的診斷 及鑒別診斷
女性生殖系統 SDYST 罕見且診斷困 難，發生率較難確定。自 1987 年 Ｒutgers 等［12］報道 了第 1 例起源于卵巢子宮內膜樣腺癌的 YST，此后 有多例報道。目前國內外共36 例卵巢 SDYST 報道， 其中 1 例上皮性腫瘤成分為良性上皮性腫瘤-黏液 性囊腺瘤［13］， 1 例為透明交界性腫瘤［8］。惡性上皮 性腫瘤成分中，卵巢子宮內膜樣腺癌較常見，共 12 例，卵巢透明細胞癌 11 例。值得注意的是，文獻報 道中有 17 例為絕經后女性卵巢單純 YST，考慮其所 起源的上皮性腫瘤成分被 YST 的過度生長所完全取 代［11］。此外，共報道了 13 例子宮內膜 SDYST，其中 1 例為絕經前子宮內膜原發 YST 伴透明細胞癌［14］， 12 例為絕經后女性子宮內膜原發 YST 伴惡性上皮 性腫瘤(惡性苗勒氏管混合瘤 2 例［15－16］，子宮內膜 腺癌 1 例［17］，漿液性腺癌 2 例［18－19］，混合性上皮性 腫瘤 7 例［19－20］)。目前尚無宮頸、陰道及外陰 SDYST 的報道。我院診治的 2 例女性生殖道 SDYST 患者中，其原發部位分別為卵巢及子宮內膜。 當 YST 發生于性腺外部位，且發生在少見年齡 段，加之其組織學多樣性及傾向于模仿體細胞腫瘤， 而使正確診斷極富有挑戰［21］。其診斷主要根據組 織學及免疫組化，鏡下可見上皮性腫瘤及 YST(疏松 網狀結構、嗜酸性小體即 S-D 小體)兩種組織成分的 典型組織學特點，但有時需與透明細胞癌、子宮內膜樣腺癌等相鑒別。既往認為，免疫組化中 AFP 染色 陽性在 YST 的組織學診斷中很重要。但研究發現， 多種其它腫瘤也有此表現［22］，并且并非所有 YST 均 可表現為 AFP 陽性［23］。診斷 YST 的新標記物，如 GPC-3、 SALL-4 等對其組織學診斷也有幫助。CK7 和 EMA 是鑒別卵巢 YST 和子宮內膜樣腺癌的重要 標記物， YST 中兩者染色常為陰性，而在子宮內膜樣 腺癌成分中常為陽性［8］。
2．4 女性生殖系統體細胞腫瘤起源的 YST 的治療及預后
女性生殖系統 SDYST 極為罕見，目前尚無 標準治療方案。由于 YST 的漏診或誤診，治療效果 不佳。目前治療策略為初治時采取根治性手術切 除、術后輔助化療，若初治時手術較困難，可先行新 輔助化療。即使腫瘤初治時處于早期，由于 YST 成 分存在，需術后輔助治療。卵巢原發 SDYST 患者初 始手術范圍多采取腫瘤細胞減滅術或全面分期術， 但其化療方案的選擇使我們處于兩難的境地。經長 期探索及臨床經驗積累，建議其初始化療選擇針對 惡性生殖細胞腫瘤的方案，然后添加以鉑類為基礎 的針對卵巢上皮癌的化療方案［24］，如 PEB/PVB 方 案聯合 TC 方案。從其轉移及復發組織學角度考慮， 建議輔助治療選擇以鉑類為基礎的對卵巢上皮癌和 生殖細胞腫瘤均有效的化療方案［8， 11］。 發生于子宮內膜、宮頸、陰道及外陰的 SDYST 患者，建議采用相應部位的腫瘤手術原則。由于女 性生殖系統卵巢外 SDYST 報道的病例極少甚至尚 無相關報道，其化療方案尚不明確。需注意的是，對 于外陰 YST 的隨訪，血清學 AFP 并不是一個敏感的 腫瘤標記物［25］，其可能并不能幫助此疾病的診斷以 及在隨訪過程中監測腫瘤的復發，該點與卵巢 YST 不同［26］。此外，監測腫瘤治療情況的較敏感的血清 學腫瘤標記物 AFP 在化療期間常可達到正常，但是 這可能只反應了混合性腫瘤的一種成分的消退［27］。 卵巢 SDYST 侵襲性強，即使臨床期別較早，預 后仍較差［11］，腫瘤前體子宮內膜腺癌的分化程度與 患者預后無關，而腫瘤分期及診斷時升高的腫瘤標 記物與患者預后有關［27］。YST 成分可在轉移灶和 復發病灶中出現，相較于子宮內膜腺癌成分等腫瘤 前體，卵巢腫瘤的 YST 成分似乎是導致該罕見腫瘤 不良預后的主要原因［28］，近來，采取激進治療的卵 巢 SDYST 的 I 期患者的預后有所改善。而生殖系統 其它部位發生的上皮性腫瘤起源的 YST 預后不詳。
總之，女性生殖系統 SDYST 罕見，侵襲性強，需 盡早發現、正確診斷［29］。此外，尚需納入更多病例以診斷、研究及隨診，以尋求最佳治療方案，改善 其不良預后。
參考文獻略。