噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥,又稱噬血細胞綜合征,是由失控的免疫反應過度激活后引起的疾病,病因復雜多樣,臨床上較為少見,病死率高[1]?其臨床表現和實驗室檢查都有顯著的特點?本次病例報道分析1例由淋巴瘤誘發的噬血細胞綜合征,以提升對此疾病的認識和了解?
1 臨床病例
病例特征 患者,女,31歲,孕20周,G3P1,中期妊娠?于2018年4月1日無明顯誘因出現發熱,在38.0~40.0℃波動,伴畏寒?咳嗽?至當地醫院就診,血常規示三系輕度減低,C反應蛋白升高,氨酸">丙氨酸氨基轉移酶(ALT)顯著升高,膽紅素輕度升高,清蛋白(ALB)27g/L,尿常規示白細胞1+,余未見異常?2018年4月13日轉入本院感染科就診,查血常規示三系減低,膽紅素增高,肝酶增高,血漿凝血酶原時間(PT)及活化部分凝血活酶時間(APTT)延長,D-二聚體明顯增高,鐵蛋白?乳酸脫氫酶(LDH)?三酰甘油均升高明顯?為明確診斷,進一步查骨穿提示有核細胞增生活躍,噬血細胞1%~2%;骨髓流式未見明顯異常表型細胞,初步診斷為噬血細胞綜合征?低蛋白血癥?彌散性血管內凝血(DIC)待排?中度貧血?肝損傷等?入院后給予美能(復方甘草酸苷片)?思美泰(注射用腺苷蛋氨酸)保肝,舒普深(注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉)+他格適(替考拉寧)抗感染,更昔洛韋抗病毒,奧克護胃,同時補充人血ALB?血漿等,2018年4月18日起給予人免疫球蛋白20g/L+甲強龍60~80mg控制炎癥治療后,患者體溫恢復正常?
住院檢查 白細胞4.2×109/L,紅細胞3.22×1012/L,血紅蛋白99g/L,血小板78×109/L,超敏C反應蛋白18.28mg/L?血生化提示總膽紅素(TBIL)57.6μmol/L,直接膽紅素(DBIL)34.1μmol/L,間接膽紅素(IBIL)23.5μmol/L,ALT 373U/L,天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)880U/L,谷氨酰轉移酶(GGT)145U/L,LDH 1 052U/L,ALB 21g/L,膽汁酸70.4μmol/L,甘膽酸29.25mg/L,堿性磷酸酶306U/L,鈣1.79mmol/L,磷0.84mmol/L?自身免疫性抗體均陰性?凝血功能:PT 18.9s,APTT 45.4s,D-二聚體>20 000μg/mL,纖維蛋白降解產物68.5mg/L?甲胎蛋白120.70μg/L,癌抗原125(CA125)101.30U/mL,鐵蛋白>2 000μg/L,維生素B121 476pmol/L,降鈣素原20.10ng/mL?血脂:三酰甘油3.32mmol/L,總膽固醇2.22mmol/L?骨髓象(2018年4月16日):骨髓有核細胞增生活躍,粒紅比1.5∶1;粒系增生活躍,核輕度左移,紅系增生明顯活躍,分裂相可見,以中晚幼紅細胞增生為主,形態?比例未見明顯異常;巨系增生,血小板散在成簇可見,涂片見噬血細胞1%~2%?外周血可見桿狀核細胞比例稍增高?凝血功能(2018年4月19日):3P實驗陽性,D-二聚體>20 000μg/L?查體神智清楚,仍有發熱,貧血貌,重度黃染,鞏膜黃染,雙下肢水腫,心率124次/分,其他無異常?骨髓象(2018年4月20日):骨髓有核細胞增生活躍,粒紅比例1.0∶1,涂片中可見體積大,形似淋巴瘤異常細胞,見圖1A,核大畸形明顯,核仁大而明顯,細胞質深染,有拖尾現象?粒系?紅系增生,形態比例未見明顯異常?巨系增生,血小板散在小簇少見?圖片中可見大量噬血細胞(占3%~5%),見圖1B?考慮淋巴瘤相關噬血細胞可能性大?
治療過程 2018年4月20日,經全院會診及上海市高危孕產婦中心會診意見,密切關注血液學相關改變,B超明確胎兒情況,先考慮治療噬血細胞綜合征,再考慮是否繼續妊娠或者引產?進一步外周血查找破碎紅細胞?網織紅細胞?CD25R,PET-CT明確病因?密切監視血常規,DIC,肝功能,血培養,咽拭子培養,繼續丙球蛋白?地塞米松10mg/(m2·d),維生素K1,血漿治療,保肝?抗感染治療等?2018年4月20日,建議患者復查骨穿以明確診斷,骨穿見大量噬血細胞,見淋巴瘤細胞,胞體較大,畸形明顯;患者有氣促?胸悶;B超顯示肝脾不大,肝功能衰竭(Child-C級),復查凝血顯示PT和APTT進一步延長,纖維蛋白原仍下降,繼續輸注血漿,補充人纖維蛋白原糾正DIC,并按淋巴瘤進行化療,先加用VP-16?地塞米松10mg/(m2·d)?若密切監測肝功能?凝血?血常規無明顯加重,預期逐漸增加CTX?VCR等?再次告知患者家屬病情,后續治療需要使用大量化療毒性藥物,家屬及患者表示理解,同意目前治療,并表示必要時依據患者情況終止妊娠?2018年4月21-23日繼續地塞米松及VP-16方案治療,監測血常規?血生化?血凝全套?肝酶?LDH較前明顯下降,體溫正常?PT和APTT進行性延長時間縮短,纖維蛋白原較前有所回升?ALB 19g/L,血紅蛋白62g/L?但纖維蛋白仍然低,凝血功能差,給予血清蛋白糾正低蛋白血癥,輸注血漿糾正凝血功能?2018年4月23日,夜間10:00起突發意識障礙,煩躁與嗜睡交替,訴頭痛?視物模糊?對答不切題?對光反射遲鈍,雙眼向左凝視,鞏膜及全身皮膚黃染?頸抵抗(+),四肢不自主活動,四肢肌張力輕度增高,雙足病理征(+),血壓130/96mm Hg(1mm Hg=0.133kPa),心率120次/分?無宮縮?無陰道流血?胎心好?急請神經內科?婦產科?急救科?消化科會診?急查血常規2.0×109/L,血紅蛋白74g/L,血小板計數36×109/L;血生化示TBIL 166.9μmol/L,DBL 80.5μmol/L,ALB 23g/L,ALT 199U/L,AST214U/L,GGT 79U/L,LDH 1 637U/L,葡萄糖5.0mmol/L,鉀3.28mmol/L,鈣1.85mmol/L;凝血功能示PT 20.8s,APTT 47.1s,纖維蛋白原1.86g/L,D-二聚體36 840μg/L,血氨103μmol/L?血氣分析示代謝性堿中毒,急診頭顱CT平掃未見明顯出血灶?考慮肝性腦病導致代謝性腦病可能,同時急性腦缺血?短暫性腦缺血發作?淋巴瘤累及中樞等情況也不例外?治療上給予甘露醇脫水治療,補充ALB?利尿降顱壓?雅博司?精氨酸改善肝性腦病?補鉀?低分子肝素皮下注射等對癥治療?患者夜間可間斷入睡,但反復出現煩躁?瞻望等表現?2018年4月24日,患者仍神志模糊,情緒較昨夜平穩,對光反射靈敏,鞏膜及全身皮膚黃染,四肢不自主活動,四肢肌張力輕度增高,雙側Babinski征陽性,無惡心?嘔吐?治療上繼續甘露醇脫水補ALB?利尿降顱壓?雅博司?精氨酸改善肝性腦病?補鉀?低分子肝素皮下注射等對癥治療,并暫停化療,患者仍反復出現煩躁?譫妄等癥狀?患者家屬強烈要求回當地醫院就診,告知患者家屬病情及相關風險后,簽字出院,至當地醫院就診?
圖1 骨髓象染色結果(×100)