姜學軍博士Cell子刊凋亡抑制劑研究新進展

　　近日來自美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的研究人員采用高通量篩查方法鑒別了一組非肽類Caspase抑制劑及分子作用機制，并證實它們能夠在細胞中抑制的凋亡和炎癥信號通路。相關成果發表在7月12日的《分子細胞》(Molecular cell)雜志上。

　　領導這一研究的是美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的姜學軍(Xuejun Jiang)博士。其早年畢業于復旦大學生物化學專業，曾師從王曉東院士。現為紀念斯隆-凱特琳癌癥中心細胞生物學部副教授，同時任職美國康奈爾大學維爾醫學院副教授。在細胞凋亡、細胞自噬研究領域及對腫瘤抑制基因PTEN有多項開創性的研究;已發表論文40余篇，包括Science、Cell、 Molecular Cell、PNAS、Autophagy、JBC等，總引用率超過2000次。

　　細胞凋亡(apoptosis)是正常機體細胞在受到生理和病理性刺激后出現的一種自發的凋亡過程，是機體為維持內環境穩定，由基因控制的細胞自主有序的死亡，它與細胞增殖共同維持機體正常生長發育和內環境的穩定。細胞的增殖和凋亡失控都會導致許多疾病的發生。

　　一種被稱為Caspase (cysteinyl aspartate-specific protease，半胱天冬酶)的蛋白酶在細胞的凋亡過程中起重要作用。近年來大量研究都預示了Caspase作為靶點治療由于細胞過度凋亡引起的相關疾病的潛力，小分子Caspase抑制劑的研究時當今生命科學領域的重要課題之一。

　　在這篇文章中，利用重組測定和高通量篩選，研究人員鑒別了一組非肽類caspase抑制劑。這些抑制劑具有共同的化學支架，表明了其相同的作用機制。它們能夠在各種細胞類型中抑制多種刺激誘導的凋亡，它們也能夠抑制caspase-1-介導的巨噬細胞中白介素生成，表明了其潛在的抗炎作用。

　　盡管這些化合物抑制了所有的測試caspases，動力學分析表明它們并不競爭酶的催化位點。其中一個化合物與caspase-7的共結晶結構揭示它結合到了caspase的二聚化接觸面——所有的活性caspases共享的另一個常見結構。與之相一致的是，生物化學分析證實化合物抑制了 caspase-8二聚化作用。

　　基于這些動力學、生物化學和結構分析，研究人員認為這些化合物是一些變構caspase抑制劑可通過結合到caspases二聚化接觸面而發揮功能。

　　有機合成藥物逐漸成為臨床治療藥物的主要來源 ,尤其是模擬具有生物活性的天然化合物結構的有機合成藥物更吸引了人們的注意力。目前進入臨床的藥物還很少。但是隨著人們對先導化合物的發現與優化、藥效基團的分子設計、構效關系的研究和組合化學的進一步發展,將會有越來越多的高效 Caspase 抑制劑被發現,并成為治療異常凋亡相關疾病的理想藥物。