感染
以病毒感染最多見，包括甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、巨細胞病毒、風疹病毒、埃可病毒、腺病毒、水痘病毒和EB病毒等。在我國，以巨細胞病毒（CMV）感染引起者較多見，約占本綜合征的40%-80%。
遺傳性代謝缺陷
1.糖代謝障礙 如半乳糖血癥、遺傳性果糖不耐癥、糖原累積病Ⅳ型等。
2.氨基酸代謝障礙 如酪氨酸血癥等。
3.脂類代謝障礙 如尼曼-匹克病、高雪病、二羥酸尿癥等。
4.其他代謝障礙 如膽酸代謝異常、遺傳性血色病和α1抗胰蛋白酶缺乏癥等。
肝內膽管及間質發育障礙
如肝內膽管缺加入膽管發育不良、膽管囊性擴張、肝纖維化等。
其他
如朗漢（Langhans）細胞性組織細胞增多癥、化學物和藥物中毒等。國內外資料表明，至今仍有不少病人的病因不明，有待進一步尋找。
主要病理改變：
非特異性的多核巨細胞形成。膽汁淤積、肝間質和門脈區有炎癥細胞浸潤，輕者肝小葉結構正常，重者可紊亂失常，肝細胞點狀或片狀壞死，柯氏細胞和小膽管增生，久病者門脈周圍可有纖維化。
巨細胞包涵體病的受累細胞呈現貓頭鷹眼狀的核內包涵體。