孫學軍：蒲慕明院士評論大腦研究計劃

　　美國和歐盟分別于2013年分別公布了大型腦科學計劃，提出發展創新性的神經科學技術的新舉措。最近，美國NIH工作組對美國腦研究計劃項目進行了細化，提出經過10年投入45億美元的研究建議。

　　大型腦科學計劃的啟動，說明很多政府已將人腦研究提高到國家議程的層面。全球共同推進對人類大腦結構和功能的理解，加深對感知、行為以及意識的研究，其成果有望幫助了解阿爾茨海默病和帕金森氏癥等疾病，并為各種神經和精神疾病的治療提供新的途徑。

　　中國科學院神經科學研究所蒲慕明院士特撰寫觀點文章“大型腦科學計劃往何處去？”對此進行評介和展望，該文在《國家科學評論》發表。在文章中，蒲院士首先從大腦疾病的嚴重問題角度，分析了了大腦研究計劃被提出的原因，然后從美國和歐洲的研究計劃進行的點評，對一些不切實際的愿望進行了分析，并希望將基礎研究迅速轉化為臨床應用提出了看法。

　　一、為什么大腦研究受到各國政府的重視？

　　主要原因是大腦疾病，包括神經精神疾病、藥物成癮逐漸超過心血管疾病和腫瘤成為社會的主要負擔。許多國家抑郁癥發病率已經達到10%，老年性癡呆在65歲以上人群中的發病率達到13%，85歲以上人群中接近50%。另一方面，治療精神病和神經退行性疾病的手段十分匱乏。在這樣的歷史背景下，大腦研究計劃應運而生。

　　二、不要對美國大腦研究計劃過于樂觀

　　自從上個世紀最后10年的美國著名“腦的十年”后，人們對大腦理解，從神經發育的基因和分子基礎，到感覺運動的神經回路和突觸聯系，甚至學習記憶等高等大腦功能的認識等各個方面都取得取得了巨大的進步。許多神經精神疾病的敏感基因被也大量不斷被確定。這些進步使來自分子和基因生物學研究的新的分子工具成為可能。大腦影象學技術也取得了長足進步。核磁共振成像技術等的出現能給科學家提供在微觀上無創傷檢測大腦結構和功能。神經傳導通路、執行各種任務相關腦區的電活動以及各類代謝物、神經遞質和受體分子的活體檢測技術都已經實現。在神經元、神經回路等微觀水平上，多光子顯微鏡、光遺傳學技術能讓科學家對動物進行活體細胞水平上的檢測和操作。理論上現在的技術已經讓科學家知道各種大腦功能狀態下有那些神經元正在活動，而且能對特定神經進行操作觀察這些神經元活動會對動物大腦功能產生什么影響。

　　但是，大腦的機構復雜性導致在微觀水平上全面理解大腦功能成為巨大的挑戰。人類大腦是由1千億個神經元和更多其他類型的細胞組成，這些細胞形成1015相互聯系，負責完成各種大腦功能。現在最先進的技術只能同時刺激檢測1000個神經元（億分之一）。美國大腦研究計劃對此有比較現實的認識，準備在5年內能全面描述蠕蟲（302個神經元）和部分描述果蠅的大腦神經活動圖。而全面描述果蠅的大腦（13.5萬個神經元）則需要10年時間，而整個小鼠新皮層（1千萬神經元）計劃用15年時間。

　　對人類整個基因組序列進行全面分析并沒有對理解人類疾病的基因調節和遺傳基礎立刻帶來重大進步。同樣，對神經活動的全面描述也不會對全面理解大腦功能和疾病的信息處理方式和神經回路機制帶來很大作用。因此有人批評這種宏大的腦研究計劃并不能給全球眾多小型神經科學研究小組帶來多大效應，而他們是穩定推動深入理解大腦功能研究的重要力量。毫無疑問，大腦研究計劃將促進大規模高時空分辨率的記錄分析神經元活動、神經回路、大腦和機器界面等新技術的開發速度。

　　三、歐洲藍腦研究計劃更不樂觀

　　利用現有關于神經元類型和突觸聯系，歐洲科學家Markram等構建出一種計算機模型，模擬小鼠新皮層神經柱（少于1百萬個神經元）的功能。歐洲的藍腦研究計劃就是基于這種研究方法，建造出一個基于神經信息學、大腦刺激的超級計算平臺，將關于基因、分子、神經元、神經回路和人類認知行為等層次的神經科學數據進行全面整合，以形成一個數字人類大腦。該計劃預計可以整合臨床研究數據，建立疾病的計算機模型，幫助醫生開發診斷大腦疾病的技術，理解疾病發生機制，尋找新的治療方法。

　　雖然，這一計劃確實能促進超級計算機技術的開發，一些大腦模型也能幫助開發新的計算機系統和基于大腦機構和工作原理的機器人。但是這種超級計算機大腦模型對于理解大腦功能和疾病很難發揮太大作用。這主要是因為對神經回路本身和神經系統處理儲存和使用信息的工作方式等方面的知識仍十分膚淺，給超級計算機系統大量猜測性的參數模擬出的大腦，不可能獲得準確可靠的運行結果。

　　四、可行方案

　　雖然對大腦結構和功能的理解方面進展迅速，但是在大腦疾病的有效治療方法方面卻進展緩慢，關于神經精神疾病的新藥開發的困境讓許多醫藥公司十分失望。高成本、低成功率和臨床研究周期長等讓許多醫藥公司望而卻步。大腦功能往往涉及神經回路，神經回路是由多種神經元類型多個不同腦區形成，這給確定藥物作用部位帶來很大困難。另外，一些精神疾病缺乏合適動物模型，無法進行藥物效應的檢測。當然，科學家尋找確定潛在藥物靶點的努力仍在繼續，希望對大腦疾病產生神奇效應的藥物的夢想一直沒有中斷，但這些藥物仍沒有如期而至。這種愿望和努力要求應該采取新的全球策略，應對大腦疾病帶來的社會影響。可喜的是，這種全球性研究聯盟已經相繼建立。

　　轉化醫學研究的主題是確定疾病治療的目標，大腦的獨特性質之一是具有結構和功能的可塑性，這一特性讓通過生理性和物理刺激修飾神經回路成為可能。在出生后不久，人類大腦可塑性最強，當感覺和運動經驗逐漸形成并固定后，神經回路結構和功能逐漸趨于穩定，但是大腦明顯的可塑性特征幾乎終生維持，這也是實現學習、記憶和認知功能的基礎。大量研究證據說明，基于可塑性的治療方法，例如用生理學或物理學刺激，能對大量腦疾病患者產生安全、便宜有效的治療效果。隨著大腦研究技術的不斷進步，新的無創傷高時間空間分辨率的大腦刺激技術將不斷出現，新的大腦機器界面設備能有效協助更準確的神經回路層次的大腦刺激。

　　在各類神經系統疾病中，神經退行性疾病，如阿爾茨海默病和帕金森病已經成為老年人群的多發病。來自環境損傷因素和有害基因和基因突變等因素，隨著年齡增加不斷積累，神經元退化壞死是必然趨勢。因此治療神經退行性疾病，應該著重于外來和內在有害因素的預防，這種干預手段早期開展才更有價值。早期診斷是實現早期干預的基礎，因此早診斷早干預是應對神經退行性疾病最有效手段。

　　早期診斷需要確定早期疾病生物標志物，無論通過生物化學指標，還是認知功能缺陷，早期診斷后進行有效的早期干預措施，將對減少或推遲神經退行性疾病發生有正面效果。假設能讓嚴重阿爾茨海默病和帕金森病晚發生10年，將會使這些疾病帶來的社會負擔劇烈減少。

　　對神經科學家來說，2013年值得紀念，因為全球范圍內的政府機構已經認識到大腦研究的重要性，最典型的代表是美國和歐洲的大腦研究計劃。

　　我們希望這種國家計劃不要僅僅停留在實驗室水平上，而應該將這種研究計劃迅速推廣到給大腦疾病患者帶來有效治療手段的實用性技術上。