學術前沿|南京兒童醫院的兒童個體化用藥策略

SCIEX

托莫西汀是FDA批準用于治療注意缺陷多動障礙（ADHD）的第一個非興奮劑藥物，于2007年09月28日在中國上市。在真實臨床場景中，托莫西汀的臨床療效、耐受性及其藥代動力學的顯著變異性是ADHD管理中不得不面對的棘手問題。而且，針對中國兒童期ADHD群體進行的托莫西汀精準藥學研究并不多見。

指南也認為“While we strongly support treatment optimization and the use of measurement-based care, there are few data on ADHD to guide best practice in this respect”。

事實上，整合藥物相關基因檢測和治療藥物監測（TDM）的個體化給藥策略可能為解決上述臨床問題提供了一種可行的方案。

南京醫科大學附屬兒童醫院藥學研究中心首先利用液相色譜串聯三重四級桿質譜技術(AB SCIEX Triple Quad^? 4500MD系統平臺)建立了托莫西汀精確定量方法（Anal Methods 2021,13(21):2434-2441），并于2021年9月正式開展托莫西汀的TDM服務工作，實效頗佳。

近期發表文章：

Individualized atomoxetine response and tolerability in children with ADHD receiving different dosage regimens: The need for CYP2D6 genotyping and therapeutic drug monitoring to dance together

Transl Psychiatry. 2024 Mar 19;14(1):151. PMID: 38504095

Guo HL, Wu DD, Fu D, Li Y, Wang J, Zhang YY, Wang WJ, Huang J, Fang WR, Xu J, Hu YH, Liu QQ, Chen F

文章鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41398-024-02859-2

在近5年的臨床探索和實踐基礎上，上述文章發表的工作得以順利完成。根據研究設計的需求，作者最終納入386名年齡在6-16歲間的ADHD兒童入組進行回顧性研究，以期探究托莫西汀安全性及有效性的影響因素。利用線性混合效應模型分析發現，性別、體重和CYP2D6表型對托莫西汀的劑量校正濃度（C/D）有顯著影響，其中CYP2D6表型是影響C/D水平的最關鍵因素，與CYP2D6 中間代謝型患者（IMs）相比，正常代謝型患者（EMs）降低4.34個單位。

有效性分析發現，托莫西汀治療兒童期ADHD的總有效率超過80%；進一步分析顯示，在每天早晨一次（q.m.）給藥方案下，對托莫西汀響應較好的患兒血漿托莫西汀Cmax顯著高于療效不佳的患兒；ROC分析顯示，血漿托莫西汀Cmax截斷值為268 ng/mL；同時，研究發現在q.m.給藥方案下，CYP2D6 IM表型的患兒臨床響應優于EM表型患兒。安全性分析顯示，食欲減退是托莫西汀最常見的不良反應；此外，在q.m.給藥方案下，CYP2D6 IM表型患兒的體重減輕和易激惹風險高于EM表型兒童；同時，在此給藥方案下，CYP2D6 IM表型患兒發生胃腸道不良反應的患兒血漿托莫西汀濃度顯著高于未發生任何不良反應的患者。

以上結果說明托莫西汀治療的臨床療效和耐受性與體內藥物暴露密切相關，CYP2D6基因型是重要影響因素。本研究首次在中國ADHD兒童群體中探索了托莫西汀的個體化用藥策略，證實CYP2D6基分型和TDM技術的整合不可或缺，該發現為建議基于CYP2D6基因分型和血漿托莫西汀濃度監測的個體化治療策略提供了兒童期ADHD中國人群的證據。在臨床實踐過程中，需要充分考慮患兒的自身遺傳變異情況及藥物體內暴露水平，制定適合每個個體的給用方案。

上述研究由南京醫科大學附屬兒童醫院藥學研究中心郭宏麗副主任藥師和兒童保健科吳丹丹副主任醫師為共同一作，藥學研究中心胡雅慧博士、兒童保健科劉倩琦主任醫師和藥學研究中心陳峰研究員為共同通訊作者合作完成。