質量源于設計這一理念鼓勵著制藥業從業者追求更多的知識，以提高界定、配制及制造等活動的效率。對于眾多研究人員來說，對肺部給藥的廣泛關注，意味著需要更加詳細地了解干粉吸入等相對較新技術，由于干粉吸入劑的要求和傳統片劑有很大的區別，即使是經驗豐富的粉體配方設計師也必需具備快速學習的能力。
利用DPI將預定劑量給送到肺部，其效果依賴于吸入患者對霧化過程的控制。在配方中添加輔料細粉是增強給藥效果的既定方法，但其中涉及的機制尚不十分明了。在此，我們將探討細粉顆粒對于粉體特性的影響，以了解其對DPI內部行為產生的作用。主要側重于探究各種特定粉體特性與DPI性能之間的直接關聯。
干粉吸入劑的作用機理？
被動式干粉吸入器的藥物輸送動力來自患者自身。在吸入時，流經藥劑的吸入氣流使其流化、霧化形成粒子云，從而被吸入患者體內。高效的流化可使患者吸入全部劑量。極細的顆粒沉積在肺部，而較粗的顆粒則滯留在喉管，隨后再被咽下。沉積在肺部的那部分藥劑，通常根據其質量稱為有效藥物吸入量(FPD)或有效藥物吸入率(FPF)。較粗的輔料顆粒，一般指乳糖，通常用于提高制劑流動特性。在混合過程中，細顆粒的活性藥物成分（API）與這些顆粒相粘結，隨后在霧化過程中則會發生分離。如果這種解析過程未發揮作用，則API就不能與粗顆粒分離并將滯留在口腔，導致活性藥物成分被咽下而不是被吸入。
不同的研究人員發現，在配方中添加細顆粒輔料可提高FPD，增強給藥效果[1，2，3]。活化區理論[ 1 ]認為，這是因為細顆粒輔料會與粗顆粒載體中的高活化區結合，阻止了高活化區與API顆粒的相互作用。因而，藥物成分只能與低活化區形成較弱的結合。另一方面，凝聚理論[ 2 ]將此特性歸因于輔料與藥物成分間凝聚的構成，這將形成與載體間的弱結合。
雖然這些理論各具優點，但細顆粒的加入會對粉體特性和流態化行為產生怎樣的影響？這方面的研究相對較少，而這可能會嚴重影響DPI性能。精細顆粒可以改變粉體的剪切、蓬松和動態特性，但這足以解釋為什么它們能提高給藥效率嗎？
粉體表征
粉體是由兩相甚至三相（濕潤狀態下）系統復合而成，可以很容易地從固體轉化為類似流體的行為。粒徑是影響特性的變量之一，這就是為什么細顆粒的含量十分關鍵的原因，不過，還有許多其它參數也會產生很大影響。其它主要變量包括顆粒形狀、硬度、孔隙度和表面構造；外部參數包括濕度和含氣量。因此，粉體特性的測量十分具有挑戰性，也有多種表征技術可用。試圖用單一測定數據來界定某種粉體特性的方法僅能描述某一方面的特性，然而，多維度表征有助于全面洞察對給定樣品的復雜性，因而可以提供豐富的信息。
粉體顆粒間相互作用的強度對其特性有著顯著影響。如果粒子間的吸引力比重力施加的向下拉力強，粉體就會具有粘性；如果萬有引力占據支配地位，則粉體狀態可被描述為自由流動（非粘性）。對于每一種粉體，這些力的相對強弱將決定材料的粘結水平。
一般而言，較小的顆粒，尤其是那些平均粒徑小于30微米的顆粒更具粘性。這是因為，雖然顆粒形狀和表面構造也會產生影響，但顆粒間吸引力會隨粒徑減小而增大。顆粒間更強的吸引力會阻礙重力向下拉拽，從而使粘性顆粒能在包含空氣的開放結構中壓實。相比之下，在非粘性粉體顆粒越大，越能更有效地壓實，其自由體積要小得多。
顆粒間粘結強度和壓實狀況上的差異會影響粉體的蓬松、剪切和動態特性，以上這些特性都可以用來描述材料的粘結水平。對于工業應用，關鍵是測定影響材料加工性能的有關特性，因而界定粘結性的zui佳方法視應用不同而異。采用DPI時，流動性和流化特性尤為重要，因此，測量那些能夠量化的粘結性屬性對上述特性究竟有多大影響，是有益的。
粉體流變儀可測量粉體的動態特性、材料在運動中的特性，還能*地準確表征多孔材料。zui好的系統還包括剪切和松裝特性測定，為分析提供zui大的幫助。這些儀器對于DPI研究極具價值，可實現對充氣流動特性、流化以及透氣性等松裝特性的直接檢測。
細顆粒影響的研究
采用英國富瑞曼科技的FT4粉流變儀，就精細顆粒對有關批次特性的影響進行了實驗性研究。這些表面粗化乳糖粉體批次分別含0%、2.5%、5%至10%的細顆粒（德國美劑樂，Sorbolac 400）。松裝密度、透氣性、壓實性和充氣流動能均采用該儀器的標準測量方法進行測定[4]。
隨著細顆粒含量的增加，松裝密度從0.741 +/- 0.009 g/ml（0%細顆粒）下降至0.659 +/- 0.007 g/ml（10%細顆粒）。透氣性也隨細顆粒增加而下降，而壓實性卻上升（圖1）。對于粘結性較高的粉體，在施加法向力時，滯留在其相對開放的結構中的空氣被擠出。盡管按照一定條件調節的松裝密度因此較低，壓實作用仍會產生顯著影響。對于粘結性較低的粉體，由于被壓實得更緊密，自由體積較小，在正常壓力下體積相對變化不大。因此，這些松裝密度和壓實數據表明，添加細顆粒會提高配方的粘結性。
*因為粉體受諸多變量的影響，很難進行可重現的測量。在測量前應對粉體進行預處理，按規定方式輕輕攪拌以打破松散的團塊并釋放出過多的空氣，達到一致的初始狀態以提高分析的再現性。
粘結性更高的粉體透氣性也較低，對氣體流動形成更高的阻力。較小的孔隙空間加之較強的粒子間吸引力，使得空氣很難在單個粒子間流動，從而在粉床上形成了更高的壓力。在考慮依賴于單個粒子在向上氣流中的分離和懸浮的流化行為時，透氣性具有直接相關性。這些結果表明，細顆粒增多使粉床不易流動，這種情況在對充氣流動能的測定中得到了印證。
通常在氣流速度增加過程中測量充氣流動能，直到粉體發生流化。圖2所顯示的，是在8 mm/s的氣流速度下測得的四種樣品的充氣流動能。結果表明，充氣流動能隨著細顆粒含量的增加而上升，即包含更多細顆粒的樣品會在流化時形成更大的流動阻力。在粘結性粉床上，空氣很難將粒子分離并潤滑，因而這種材料往往流化狀況不佳；非均勻流化和溝流現象非常普遍。這使得它們即使在充氣情況下也難以自由流動。
這項研究突現了細顆粒對于DPI開發/操作極其重要的粉體參數的影響。總之，它們增加了材料的粘結性，使其對氣流具有更大的阻力且更不易流化。
粉體特性與DPI性能的
為了解細顆粒含量對DPI性能的影響，將用于先前研究的乳糖樣品與1.6%丙酸氟替卡松進行管式混合，生成含API的配方。使用Cyclohaler? DPI對這些樣本的分散表現進行評估。根據有關粒徑的空氣動力學數據來確定FPD。
結果表明，FPD隨細顆粒含量的增加而增加，充氣流動能與精細顆粒劑量之間存在直接關聯（見圖3）。細顆粒的增加提高了粉床對流動的阻力，而這種流動則是增強給藥效果所需的。對霧化過程的更詳細的檢測突出表明了其中的緣由。
整個壓實粉床范圍內的壓降與流體向上流經粉床的流體速度成正比，直至達到流化點（參見圖4）。在一定的速度下，源自流體的向上作用力與作用于粒子的向下重力作相等，假定粒子間不存在吸引力，粉床將開始發生流化。這是初始流化點，其發生時的速度被稱為zui小流化速度（MFV）。在現實生活中，總有一些粒子間的吸引力和速度會在粉床發生流化前升高并超過MFV。壓降的大幅下滑是流化的標志。
此處的研究工作表明，含更多精細顆粒的配方對流化的阻力更高。增加精細顆粒含量會增加粘結性，使粉床具備更高的抗拉強度。其結果是，在發生流化前，這些材料的壓降和穿過粉床的速度會出現上升。在初始流化點，配方顆粒受到運動的氣流與靜態的粉床之間的zui大速度差，空氣動力阻力達到峰值。這些作用力推動霧化，促進粒子間以及粒子與設備管壁間的碰撞，使API從載體脫離。在粘結性更高的粉床上，這種作用力更高，會發生更充分的分散。
使用高速攝影[5]對霧化進行可視化研究，所采集的結果對這一發現提供了支持。這項工作表明，流化機制可發生改變，這取決于粉床的抗拉強度。對于粘結性粉體，粉床會在一定速度下會發生破裂，粉體上升形成柱塞狀，然后破裂形成致密的粒子云。在這一高能過程中，粒子云中的流動是無序的，且分散十分高效。另一方面，低粘結性配方的流化則是通過一個漸進的氣蝕過程來完成。當通過粉床的速度超出一定值時，粉囊被從表面拖離。
總結
用于DPI的配方必須以適當的方式進行流化和霧化，以確保藥物能有效給送到肺部。細顆粒會改變配方對氣流的反應，提升了粉床的粘結性和抗拉強度。這可以促進更有效的霧化，并提高FPD。
這種行為可反映在充氣流動能和FPD的直接關聯上，因此，粉體流變儀為DPI配方設計師提供了一種有用的工具。這些系統能進行松裝、剪切和動態特性檢測，使設計師能zui深刻地洞察粉體特性，從而提供可加速并優化產品開發的深刻認知。
圖片
圖1：精細顆粒對透氣性和壓實性的影響
圖2：精細顆粒對充氣流動能的影響
圖3：FPD與充氣流動能之間的關聯
圖4：壓降與粉床氣流速度之間的關聯
